1980 के दशक के अंत में पहले से ही उल्लिखित टोल रिसेप्टर्स को पूरी तरह से अलग, गैर-इम्यूनोलॉजिकल संदर्भ में खोजा गया था।

इस परिवार के पहले प्रोटीन को भ्रूणजनन (10) के डोरसोवेंट्रल घटक के नियमन में शामिल जीनों में उत्परिवर्तन की जांच के दौरान सी। एनटिस्लसिन-वोल्हार्ड की प्रयोगशाला में चित्रित किया गया था। कई जीन पाए गए, जिनमें से उत्पाद एक ही सिग्नलिंग मार्ग से संबंधित थे, और एक उत्परिवर्तन ने इस तथ्य को जन्म दिया कि ड्रोसोफिला लार्वा में एक स्पष्ट उदर या पश्च पक्ष नहीं था, पूरे भ्रूण में शामिल थे, जैसा कि यह था, वापस। इस उत्परिवर्ती को "टोल" नाम दिया गया था, जिसका जर्मन में अर्थ है "अद्भुत, असाधारण," ठीक असामान्य फेनोटाइप के कारण। आनुवंशिकीविदों की परंपरा के अनुसार, जीन को एक ही नाम मिला। यह दिलचस्प है कि 1995 का नोबेल पुरस्कार उन कार्यों के परिसर के लिए दिया गया था, जिन्होंने ड्रोसोफिला (टोल सहित) के प्रारंभिक भ्रूण विकास में शामिल अधिकांश आनुवंशिक मार्गों की खोज की थी - शाब्दिक रूप से जन्मजात में इस जीन की भूमिका की खोज की पूर्व संध्या पर। रोग प्रतिरोधक शक्ति। शायद टोल विज्ञान के इतिहास में सबसे "नोबेल" जीन है।

तो, टोल जीन तीन डोमेन से युक्त एक प्रोटीन को एन्कोड करता है, जिनमें से एक ट्रांसमेम्ब्रेन है। बाह्य कोशिकीय डोमेन में संरक्षित ल्यूसीन के बीच एक निश्चित दूरी के साथ लगभग 30 दोहराव होते हैं, जिन्हें ल्यूसीन-समृद्ध क्षेत्र या दोहराव (ल्यूसीन-समृद्ध क्षेत्र, एलआरआर) कहा जाता है, और वे विभिन्न जीवों में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से जुड़े कई प्रोटीनों में पाए जाते हैं। इंट्रासेल्युलर डोमेन का कार्य शुरू में अस्पष्ट था, लेकिन धीरे-धीरे यह स्पष्ट हो गया कि यह प्रतिलेखन कारकों की सक्रियता का संकेत देगा, जो कि मक्खी एनएफकेबी के रिश्तेदार हैं। मनुष्यों और चूहों दोनों में, एनएफकेबी अत्यंत महत्वपूर्ण प्रतिलेखन कारकों का एक परिवार है जो भड़काऊ और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में शामिल कई जीनों को शामिल करने में शामिल हैं। जैसा कि पहले ही उल्लेख किया गया है, मक्खियों में रक्षा प्रतिक्रिया का मुख्य घटक रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स का समावेश है, जो बैक्टीरिया या कवक की कोशिका की दीवारों से जुड़कर उन्हें मार देते हैं। जब 1990 के दशक की शुरुआत में इन रोगाणुरोधी पेप्टाइड्स को कूटने वाले जीनों का क्लोन बनाया गया, तो यह पता चला कि उनके प्रमोटरों में NFKB- बाध्यकारी साइटों के अनुरूप डीएनए अनुक्रम होते हैं। इसने संकेत दिया कि टोल सिग्नलिंग मार्ग के माध्यम से सुरक्षात्मक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के दौरान प्रेरित होने वाले जीन को एनएफकेबी द्वारा ट्रांसक्रिप्शनल रूप से विनियमित किया जाता है। यह जांचना बाकी था कि क्या ये सुरक्षात्मक पेप्टाइड्स टोल म्यूटेंट मक्खियों में उत्पन्न होंगे (मूल टोल म्यूटेशन फिट नहीं था, क्योंकि यह घातक था!), और अगर वे बैक्टीरिया या कवक से संक्रमित थे तो क्या होगा। जैसा कि परिचय में उल्लेख किया गया है, यह "नोबेल" प्रयोग था जिसका मंचन स्ट्रासबर्ग में जे. हॉफमैन की प्रयोगशाला में बी. लोहमेट्र द्वारा किया गया था। यह पता चला कि कवक संक्रमणों के जवाब में उत्परिवर्ती मक्खियों की मृत्यु ठीक से हुई क्योंकि एंटी-फंगल पेप्टाइड्स, जो आमतौर पर संक्रमण के जवाब में तेजी से प्रेरित होते हैं, उनमें संश्लेषित नहीं होते थे। दिलचस्प बात यह है कि इन मक्खियों में कुछ जीवाणु रोगजनकों की प्रतिक्रिया पूरी तरह से सामान्य थी, यह सुझाव देते हुए कि उत्परिवर्तन ने जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की शाखाओं में से केवल एक को बाधित कर दिया।

जैसा कि पहले ही उल्लेख किया गया है, थोड़े समय के बाद, टोल के समान रिसेप्टर्स को स्तनधारियों में - मनुष्यों और चूहों में क्लोन किया गया था। उन्हें टीएलआर - टोल-जैसे रिसेप्टर्स (या टोल-जैसे रिसेप्टर्स) कहा जाता है। बाद में यह पाया गया कि स्तनधारियों में 10-12 ऐसे रिसेप्टर्स होते हैं, और विभिन्न प्रजातियों में कार्यात्मक रिसेप्टर्स की संख्या भिन्न होती है, जो हाल के विकासवादी परिवर्तनों को इंगित करती है।

माउस और मानव टीएलआर भी एनएफकेबी के सक्रियण के लिए एक सिग्नलिंग मार्ग को प्रेरित करते हैं, जो विभिन्न प्रभावकारी जीनों की अभिव्यक्ति को ट्रिगर करता है, जिसमें भड़काऊ साइटोकिन्स और तथाकथित सह-उत्तेजक अणुओं के लिए जीन शामिल हैं।

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यूडीसी 571.27; 578.224

^ ll-like रिसेप्टर्स (TLR) और ट्यूमर की प्रगति में उनकी भूमिका

डी। वी। शचेब्ल्याकोव, डी। यू। लोगुनोव *, ए। आई। तुखवतुलिन, एम। एम। शमारोव, बी। एस। नरोदित्स्की,

ए. एल. गिंट्सबर्ग

एफबीजीयू रिसर्च इंस्टीट्यूट ऑफ एपिडेमियोलॉजी एंड माइक्रोबायोलॉजी के नाम पर रखा गया: एन.एफ. रूसी संघ के स्वास्थ्य और सामाजिक विकास मंत्रालय के गमलेई, 123098, मॉस्को, सेंट। गमलेई, 18 * ई-मेल: [ईमेल संरक्षित] 28 अगस्त 2010 को प्राप्त हुआ

सार टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर) जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली के मुख्य घटक हैं जो रोगजनकों (पीएएमपी - रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न) के क्रमिक रूप से संरक्षित आणविक संरचनाओं की विशिष्ट पहचान में मध्यस्थता करते हैं। टोल-जैसे रिसेप्टर्स विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं पर मौजूद होते हैं - एपिथेलियल से लेकर इम्युनोकोम्पेटेंट तक। जैसा कि ज्ञात है, जब टीएलआर अपने स्वयं के लिगेंड्स से बांधता है, तो कई एडेप्टर प्रोटीन और किनेसेस सक्रिय होते हैं, जो प्रमुख प्रिनफ्लेमेटरी कारकों के प्रेरण में शामिल होते हैं। इस प्रेरण का परिणाम कई एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन, प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स, जीवाणुरोधी प्रोटीन, और डेंड्राइटिक कोशिकाओं की परिपक्वता के माध्यम से एक अधिग्रहित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के परिणामस्वरूप एक सहज प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का विकास है, एंटीजन प्रस्तुति , आदि। शरीर की विशिष्ट और गैर-विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को बढ़ाने की उनकी क्षमता के कारण, टोल-जैसे रिसेप्टर एगोनिस्ट ने न केवल संक्रामक रोगों के उपचार में, बल्कि विभिन्न घातक नियोप्लाज्म के कीमोथेरेपी में सहायक के रूप में भी आवेदन पाया है। हालांकि, आज तक, ट्यूमर पर टीएलआर के मौलिक रूप से विभिन्न प्रभावों का वर्णन किया गया है। एक ओर, यह दिखाया गया है कि टीएलआर (और उनके लिगेंड्स) ट्यूमर के विकास के शमनकर्ता के रूप में कार्य कर सकते हैं; दूसरी ओर, टीएलआर ट्यूमर की प्रगति को प्रोत्साहित कर सकते हैं और कीमोथेरेपी के लिए ट्यूमर प्रतिरोध को प्रभावित कर सकते हैं। यह समीक्षा ट्यूमर के विकास पर टीएलआर और उनके एगोनिस्ट के प्रभाव पर डेटा को सारांशित करती है और इस तरह के मतभेदों को अंतर्निहित मुख्य तंत्र का विश्लेषण करती है।

कीवर्ड टोल-जैसे रिसेप्टर्स, जन्मजात प्रतिरक्षा रिसेप्टर एगोनिस्ट, ट्यूमर, जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया, सूजन।

संक्षिप्ताक्षर टीएलआर - टोल-जैसे रिसेप्टर्स; एलपीएस - लिपोपॉलीसेकेराइड; एनएफ-केबी - परमाणु प्रतिलेखन कारक केबी; पीआरआर - पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स; पीएएमपी - रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न; डीएएमपी - क्षति के साथ जुड़े आणविक पैटर्न; आईआरएफ-इंटरफेरॉन-विनियमन कारक, एसएस - और डीएसआरएनए - सिंगल और डबल फंसे राइबोन्यूक्लिक एसिड; टीएनएफ-ए - ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर ए; आईएल - इंटरल्यूकिन; आईएफएन - इंटरफेरॉन; एनके कोशिकाएं - प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाएं; miRNA - छोटा दखल देने वाला आरएनए; टीजीएफ एक परिवर्तनकारी वृद्धि कारक है।

जीन अभिव्यक्ति को सक्रिय करने वाले एक महत्वपूर्ण कारक द्वारा परिचय

आधुनिक अवधारणाओं के अनुसार, सूजन कई एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन हैं, जैसे कि IAP,

घटना के मुख्य कारणों में से एक है और प्रो बीसीएल -2, बीसीएल-एक्सएल, आदि। इन प्रोटीनों की उपस्थिति में वृद्धि हुई

ट्यूमर रोगों का बढ़ना। तंत्र विभिन्न तनावों के लिए कोशिकाओं के प्रतिरोध में सुधार करता है

इस संबंध का पूरी तरह से अध्ययन नहीं किया गया है, लेकिन पहले से ही के विकास के दौरान उत्पन्न होने वाले प्रभावों का अध्ययन किया गया है

आज होने वाली कई प्रमुख घटनाएं स्पष्ट हैं।

सूजन के केंद्र में और उभरने के लिए आवश्यक - 2) सूजन की प्रक्रिया प्रेरण के साथ होती है

परिवर्तन और ट्यूमर की प्रगति। ऑक्सीडेटिव तनाव - उपस्थिति का कारण और

1) सूजन के केंद्र में स्थित कोशिकाओं में, उत्परिवर्तन का संचय, साथ ही आनुवंशिक पुनर्व्यवस्था, कोशिकाओं में लगातार उच्च गतिविधि बनी रहती है।

प्रतिलेखन कारक एनएफ-केबी, 3 के लिए जिम्मेदार) सूजन के अंतिम चरण में, स्राव

प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति से जुड़े, बड़ी संख्या में प्रिनफ्लेमेटरी साइटोमनी हैं जिनमें से (ग्रो, पी, वाई, आईएल -8, एमआईपी -3 ए) बादल (ग्रो / सीएक्ससीएल 1, जीआरओपी / सीएक्ससीएल 2, ग्रोय / सीएक्ससीएल 3)

एक ट्यूमर-उत्तेजक प्रभाव दें। Bo- और IL-8 / CXCL8, MIP-3a, IL-1) और वृद्धि कारक

इसके अलावा, NF-kB को मुख्य एंटी-एपोप्टोटिक (TGF- ^ 1, PDGF, bFGF, TGF-a, IGF-I, IGF-II) माना जाता है, जो

जो स्ट्रोमल कोशिकाओं (फाइब्रोब्लास्ट्स) और एपिथेलियल कोशिकाओं के सूजन फोकस में प्रवास को बढ़ाते हैं, साथ ही साथ उनके बाद के प्रसार को भी बढ़ाते हैं। पुरानी सूजन में, मरम्मत और परिवर्तन की प्रक्रियाएं अक्सर एक साथ होती हैं, जो कोशिकाओं को हाइपोक्सिया और जीनोटॉक्सिक तनाव की स्थिति में बढ़ने के लिए मजबूर करती हैं, जिससे उत्परिवर्तन का खतरा बढ़ जाता है।

सूजन का सबसे आम और अच्छी तरह से अध्ययन किया गया कारण माइक्रोबियल आक्रमण है, जिसके दौरान रोगज़नक़ मेजबान सेल होमियोस्टेसिस को विभिन्न तरीकों से बाधित कर सकता है।

इन तंत्रों में से एक पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स (पीआरआर - आरआईजी-आई-जैसे रिसेप्टर्स, नोड-जैसे रिसेप्टर्स, सी-टाइप लेक्टिन, टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर) के माध्यम से यूकेरियोटिक सेल के साथ रोगजनक अणुओं के अत्यधिक संरक्षित क्षेत्रों की बातचीत है। आदि), सतह पर और / या यूकेरियोटिक कोशिकाओं के अंदर स्थित है।

विभिन्न बैक्टीरियल लिगैंड्स को बांधकर, पीआरआर सूजन के विकास में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, दोनों एक जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के विकास की शुरुआत करते हैं (कई एंटीपैप्टोटिक प्रोटीन, प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स, जीवाणुरोधी प्रोटीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाते हैं) और अधिग्रहित (परिपक्वता को प्रेरित करते हैं) डेंड्रिटिक कोशिकाएं, कैप्चर किए गए एंटीजन की प्रस्तुति, भोले टी-हेल्पर्स का भेदभाव)।

इस संबंध में, एक जीवाणु संक्रमण के विकास के दौरान ट्यूमर के गठन और ट्यूमर की प्रगति की उत्तेजना में पीआरआर की भूमिका का अध्ययन करना जरूरी हो जाता है।

इस समीक्षा में, हम भड़काऊ प्रतिक्रियाओं के विकास में टीएलआर की भूमिका पर ध्यान केंद्रित करेंगे और ट्यूमर की प्रगति के साथ उनके संबंधों का आकलन करने का प्रयास करेंगे।

अब इस बात के प्रमाण जमा हो गए हैं कि टीएलआर ट्यूमर के विकास से जुड़े हैं। हालांकि, आज तक, टीएलआर के ट्यूमर-उत्तेजक और ट्यूमर-दबाने वाले प्रभावों की पुष्टि करते हुए परस्पर विरोधी डेटा प्रकाशित किए गए हैं।

इस संबंध में, हमारी समीक्षा का उद्देश्य उपलब्ध आंकड़ों को व्यवस्थित करना और ट्यूमर के विकास पर टीएलआर के प्रकट प्रभावों में अंतर के लिए जिम्मेदार संभावित तंत्र का वर्णन करना है।

केआर समारोह

शरीर में किए गए कार्यों के अनुसार, टीएलआर पीआरआर परिवार से संबंधित हैं, जो क्रमिक रूप से संरक्षित रोगजनक संरचनाओं (पीएएमपी - रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न) की विशिष्ट मान्यता में मध्यस्थता करते हैं। पीएएमपी से जुड़कर, टीएलआर जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय करते हैं और बड़े पैमाने पर अनुकूली प्रतिरक्षा के विकास को निर्धारित करते हैं। टीएलआर की सबसे रूढ़िवादी भूमिका त्वचा में रोगाणुरोधी प्रतिरक्षा की सक्रियता, श्वसन, जठरांत्र और मूत्रजननांगी पथ के श्लेष्म झिल्ली है।

टीएलआर माइक्रोबियल अणुओं को पहचानते हैं, जो एनएफ-केबी कारक की सक्रियता के कारण भड़काऊ प्रतिक्रियाओं के विकास की ओर जाता है, जो प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (टीएनएफ-ए, आईएल -1, आईएल -6, आदि) की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। केमोकाइन्स (MCP-1, MCP-3, GM-CSF, आदि)।

टीएलआर ऐसे एंटीमाइक्रोबियल कारकों जैसे डिफेंसिन (ए और बी), फॉस्फोलिपेज़ ए 2, लाइसोजाइम, आदि के ट्रांसक्रिप्शनल और पोस्ट-ट्रांसलेशनल रेगुलेशन (प्रोटियोलिटिक क्लीवेज और स्राव) में शामिल हैं। टीएलआर फागोसाइट्स द्वारा सूक्ष्मजीवों के उत्थान को बढ़ाते हैं और पेरोक्साइड रेडिकल्स और नाइट्रिक ऑक्साइड की रिहाई को विनियमित करके उनकी निष्क्रियता को अनुकूलित करते हैं।

यह ज्ञात है कि एंडोथेलियल कोशिकाओं की सतह पर स्थित टीएलआर ल्यूकोसाइट्स के प्रवास को सूजन फोकस में मध्यस्थता करते हैं, ल्यूकोसाइट आसंजन अणुओं -ई-सेलेक्टिन और आईसीएएम -1 की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करते हैं।

टीएलआर की उत्तेजना सीधे स्ट्रोमल और हेमटोपोइएटिक कोशिकाओं द्वारा इंटरफेरॉन (आईएफएन) -ए / पी के उत्पादन में वृद्धि की ओर ले जाती है, जो वायरल और कुछ जीवाणु संक्रमण के खिलाफ शरीर की रक्षा के लिए महत्वपूर्ण है। इसके अलावा, यह हाल ही में पाया गया था कि टीएलआर, कई अणुओं (एफएडीडी, कैस्पेज़ 8, प्रोटीन किनसे आर (पीकेआर)) को सक्रिय करके या आईएफएन-ए / बी की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करके, एपोप्टोसिस के विकास को प्रेरित कर सकते हैं, एक महत्वपूर्ण तंत्र जो रोगजनक सूक्ष्मजीवों से कोशिकाओं की रक्षा करता है।

यह दिखाया गया है कि टीएलआर अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के नियमन में एक केंद्रीय भूमिका निभाते हैं। इस प्रकार, पेशेवर एंटीजन-प्रेजेंटिंग डेंड्राइटिक कोशिकाओं का टीएलआर-निर्भर सक्रियण कई प्रक्रियाओं में एक निर्णायक क्षण है जो अनुकूली प्रतिरक्षा के विकास के लिए मौलिक हैं: परिपक्व टी-कोशिकाओं की सक्रियता; माइक्रोबियल एंटीजन का प्रसंस्करण और प्रस्तुति; भोले CD4 + T कोशिकाओं के सक्रियण के लिए आवश्यक सह-उत्तेजक अणुओं (CD80, CD86) की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति; IL-6 के उत्पादन के माध्यम से नियामक टी कोशिकाओं का दमन। यह भी ज्ञात है कि संक्रमण के दौरान बी कोशिकाओं के प्रसार और परिपक्वता के लिए टीएलआर-निर्भर सक्रियण महत्वपूर्ण है।

इस प्रकार, टीएलआर शरीर में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जिसमें शरीर में विभिन्न रोगजनकों (प्रोटोजोआ, कवक, बैक्टीरिया, वायरस) के अंतर्ग्रहण के जवाब में भड़काऊ प्रतिक्रियाओं (जन्मजात प्रतिरक्षा की सक्रियता) का विकास होता है। इसके अलावा, आधुनिक अवधारणाओं के अनुसार, टीएलआर के माध्यम से रोगजनकों की पहचान दूसरे के गठन में एक महत्वपूर्ण क्षण है

रक्षा की रेखाएँ - अनुकूली प्रतिरक्षा। यह भी दिखाया गया है कि टीएलआर आंत के सामान्य कामकाज में शामिल होते हैं, वे ऑटोइम्यून बीमारियों (सिस्टमिक ल्यूपस), गठिया, एथेरोस्क्लेरोसिस आदि के विकास में शामिल होते हैं। हाल ही में, ऐसे डेटा प्राप्त हुए हैं जो बताते हैं कि टीएलआर एंटीट्यूमर इम्युनिटी को सक्रिय करने में सक्षम हैं या, इसके विपरीत, ट्यूमर की प्रगति को उत्तेजित करते हैं।

टीएलआर संरचना, विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं द्वारा उनकी अभिव्यक्ति, विभिन्न आणविक संरचनाओं के संबंध में विशिष्टता (पैंप और नम)

उनके संरचनात्मक संगठन द्वारा, TLRs IL-1 रिसेप्टर परिवार (IL-1R) से संबंधित हैं। टीएलआर ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन होते हैं जो कोशिका की सतह पर और उप-कोशिकीय डिब्बों (जैसे एंडोसोम) में व्यक्त किए जाते हैं। टीएलआर का स्थानीयकरण उस प्रकार के लिगैंड से संबंधित है जिसे वह पहचानता है। तो, टीएलआर 1, 2, 4, 5, 6, जो संरचनात्मक जीवाणु घटकों को बांधते हैं, कोशिका की सतह पर स्थानीयकृत होते हैं, जबकि टीएलआर 3, 7, 8, 9, जो मुख्य रूप से वायरस से जुड़ी संरचनाओं को पहचानते हैं - न्यूक्लिक एसिड (डीएसआरएनए, एसएसआरएनए) , डीएनए), एंडोसोम में स्थित होते हैं, जहां वे विषाणुओं के विप्रोटीनीकरण के बाद लिगैंड्स के साथ बातचीत करते हैं।

टीएलआर संरचना में, एन-टर्मिनल ल्यूसीन-समृद्ध (एलआरआर) डोमेन प्रतिष्ठित है, जो लिगैंड बाइंडिंग, ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन और सी-टर्मिनल इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग डोमेन (आईएल -1 आर के इंट्रासेल्युलर डोमेन के समरूप) के लिए जिम्मेदार है।

टीएलआर मानव शरीर के अधिकांश सेल प्रकारों में व्यक्त किए जाते हैं, जिनमें गैर-हेमटोपोइएटिक उपकला और एंडोथेलियल कोशिकाएं शामिल हैं। एक साथ व्यक्त टीएलआर की संख्या और उनका संयोजन प्रत्येक सेल प्रकार के लिए विशिष्ट है,

और अधिकांश टीएलआर हेमेटोपोएटिक मूल की कोशिकाओं में होते हैं, जैसे कि मैक्रोफेज, न्यूट्रोफिल, डेंड्राइटिक कोशिकाएं (तालिका 1)।

वर्तमान में, स्तनधारियों में 13 अलग-अलग टीएलआर, मनुष्यों में 10 और चूहों में 12 की पहचान की गई है। टीएलआर 1 से 9 तक मनुष्यों और चूहों में संरक्षित हैं। हालाँकि, मतभेद भी हैं। जीन एन्कोडिंग TLR10 केवल मनुष्यों में पाया जाता है, और TLR11 दोनों प्रजातियों में पाया जाता है, लेकिन यह केवल चूहों में ही कार्य करता है।

टीएलआर की मुख्य विशेषता, जो उन्हें अधिग्रहीत प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स (टी- और बी-सेल रिसेप्टर्स) से अलग करती है, उनकी अद्वितीय एपिटोप्स को पहचानने की क्षमता नहीं है, बल्कि क्रमिक रूप से संरक्षित रोगज़नक़ से जुड़े आणविक संरचनाएं (पीएएमपी) हैं, जो सभी में व्यापक रूप से प्रतिनिधित्व करते हैं। सूक्ष्मजीवों और विषाणुओं के वर्ग उनकी रोगजनकता से स्वतंत्र रूप से।

अधिकांश टीएलआर में पीएएमपी मान्यता की विशिष्टता का अच्छी तरह से अध्ययन किया जाता है; आज, लिगैंड्स टीएलआर 1-9 और 11 ज्ञात हैं (चित्र 1)। TLR10 (मानव), 12 और 13 (माउस) की जैविक भूमिका और विशिष्टता अज्ञात रहती है।

सबसे प्रसिद्ध माइक्रोबियल टीएलआर लिगेंड्स:

बैक्टीरियल लिपोपेप्टाइड्स, लिपोटेइकोइक एसिड और पेप्टिडोग्लाइकेन्स; माइकोबैक्टीरियम लिपोरैबिडोमैनन; ज़िमोसन कवक की कोशिका भित्ति का एक घटक जो TLR2 से बंधता है, TLR1, TLR6 और CD14 के साथ हेटेरोडिमर्स बनाता है;

ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया का एलपीएस, टीएलआर4 लिगैंड;

बैक्टीरियल फ्लैगेला का घटक फ्लैगेलिन है, जो TLR5 को सक्रिय करता है;

प्रोटोजोआ की प्रोफिलिन जैसी संरचनाएं जो TLR11 से बंधती हैं;

TLR9 द्वारा मान्यता प्राप्त डीएनए (अनमेथिलेटेड CpG सीक्वेंस);

डीएसआरएनए - टीएलआर 3 लिगैंड;

SsRNA - TLR7 और TLR8 के लिए लिगैंड्स।

चावल। 1. टोल-जैसे रिसेप्टर्स और उनके लिगेंड।

जीवाणु घटक

लिपोप्रोटीन लिपोरैबिडोमैनन लिपोटेइकोइक एसिड ज़ाइमोसन (खमीर)

टी. गोंडी एलपीएस फ्लैगेलिन प्रोफिलिन

टीएलआर4 = टीएलआर5 = टीएलआर11

वायरल घटक

असदस्य

जड़ें

CpG डीएनए dsRNA ssRNA

TLR9 = TLR3 = TLR7

हाल ही में, यह दिखाया गया था कि टीएलआर को कई अंतर्जात अणुओं - अल-लार्मिन्स (हयालूरोनिक एसिड, हीट शॉक प्रोटीन, आदि) द्वारा सक्रिय किया जा सकता है, जो ऊतक विनाश के दौरान दिखाई देते हैं। टीएलआर द्वारा मान्यता प्राप्त इन यौगिकों, प्रकृति और संरचना में विषम (पीएएमपी और एलर्मिन), वर्तमान में डीएएमपी (क्षति से जुड़े आणविक पैटर्न) नामक एक परिवार में संयुक्त हैं।

स्वयं के लिगैंड्स के साथ टीएलआर के अंतःक्रिया के बाद सक्रिय होने वाले संकेतों का कैस्केड

अब, टीएलआर की संरचना और कार्यों का वर्णन करने से, आइए हम उन घटनाओं की ओर बढ़ें जो उनके स्वयं के लिगैंड्स से बंधे होने के बाद सामने आती हैं।

टीएलआर के लिए लिगैंड बाइंडिंग टीएलआर के साइटोप्लाज्मिक टीआईआर डोमेन से उत्पन्न होने वाले संकेतों का एक झरना शुरू करता है। एडेप्टर अणुओं MyD88 (मायलॉइड विभेदन कारक 88), TIRAP (TIR- डोमेन-युक्त एडेप्टर), TICAM1 (TRIF), TICAM2 (TIR युक्त एडेप्टर अणु) के माध्यम से TIR डोमेन से संकेत संबंधित किनेसेस (TAK) को प्रेषित किया जाता है। IKK, TBK, MAPK, JNK, p38, ERK, Akt, आदि), जो विभिन्न प्रो-इंफ्लेमेटरी और एंटीमाइक्रोबियल कारकों की अभिव्यक्ति के लिए जिम्मेदार ट्रांसक्रिप्शन कारकों (NF-kB, AP-1 और IRF) को अलग-अलग सक्रिय करते हैं। इस मामले में, टीएलआर 3 को छोड़कर सभी टीएलआर, MyD88 का उपयोग करके किनेसेस को एक संकेत प्रेषित करते हैं। TLR3 TICAM1 और TLR4 के माध्यम से MyD88 और TICAM1 (चित्र 2) दोनों के माध्यम से सिग्नल प्रसारित करता है।

एक कारक या किसी अन्य की सक्रियता टीएलआर के प्रकार से निर्धारित होती है जिससे संकेत प्रेषित होता है। इस प्रकार, लगभग सभी टीएलआर (टीएलआर 2 और इसके कोरसेप्टर्स -टीएलआर 1 और टीएलआर 6, साथ ही टीएलआर 4-9, टीएलआर 11), अपने स्वयं के लिगैंड्स से जुड़कर, एनएफ-केबी को सक्रिय करने में सक्षम हैं - इस तरह की अभिव्यक्ति को विनियमित करने वाले मुख्य कारकों में से एक आईएल -1, -6, -8, आदि के रूप में प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स। प्रिनफ्लेमेटरी ट्रांसक्रिप्शन कारकों के एक अन्य परिवार का सक्रियण - आईआरएफ टीएलआर 3, 4, 7-9 के माध्यम से सिग्नल ट्रांसडक्शन के कारण होता है। TLR3 या TLR4 के माध्यम से प्रेषित सिग्नल IRF3 के सक्रियण की ओर ले जाते हैं, जो IFN-ß अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है और इसे एंटीवायरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का एक महत्वपूर्ण घटक माना जाता है। TLR7-9 के माध्यम से सिग्नलिंग IRF5 और IRF7 की सक्रियता और IFN-a की अभिव्यक्ति की ओर जाता है, जो एंटीवायरल रक्षा में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। TLR2 या TLR5 के माध्यम से सिग्नलिंग से IRF परिवार के कारक सक्रिय नहीं होते हैं।

इस प्रकार, अपने स्वयं के लिगैंड के साथ एक निश्चित प्रकार के टीएलआर की बातचीत एक सिग्नलिंग कैस्केड की ट्रिगरिंग शुरू करती है, जो सक्रियण की ओर ले जाती है

तालिका 1. विभिन्न ^ R . द्वारा प्रतिलेखन कारकों NF-kB और IRF का सक्रियण

^ एन टीएलआर एक्टिवेशन एनएफ-केबी एक्टिवेशन आईआरएफ

TLR7 + + (IRF5, 7)

TLR8 + + (IRF5, 7)

टीएलआर9+ + (आईआरएफ5, 7)

जीन (साइटोकिन्स, रोगाणुरोधी अणु, आदि) के एक विशिष्ट संयोजन की अभिव्यक्ति।

हालाँकि, वर्तमान में, टीएलआर-निर्भर सिग्नलिंग मार्ग के सक्रियण और बाद के प्रभावों के विकास में बहुत कुछ अस्पष्ट है। उपलब्ध वैज्ञानिक साहित्य में कुछ टीएलआर की सक्रियता के जवाब में होने वाले पूर्ण प्रतिलेख और प्रोटिओमिक परिवर्तनों की विशेषता वाले डेटा का अभाव है।

टीएलआर और ट्यूमर

आज तक, ट्यूमर पर टीएलआर के मौलिक रूप से भिन्न प्रभावों का वर्णन किया गया है। एक ओर, यह दिखाया गया है कि टीएलआर (और उनके लिगेंड्स) ट्यूमर के विकास के शमनकर्ता के रूप में कार्य कर सकते हैं; दूसरी ओर, यह ज्ञात है कि टीएलआर ट्यूमर की प्रगति को प्रोत्साहित कर सकते हैं और कीमोथेरेपी के लिए ट्यूमर प्रतिरोध को प्रभावित कर सकते हैं। इन विरोधाभासों की व्याख्या करने के लिए, आइए हम प्रत्येक मामले पर विस्तार से विचार करें।

टीएलआर . की एंटीट्यूमर गतिविधि

कई टीएलआर एगोनिस्ट वर्तमान में एंटीनोप्लास्टिक एजेंटों (तालिका 2) के रूप में नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रहे हैं। इस प्रकार, TLR7 और 8 के प्राकृतिक (ssRNA) और सिंथेटिक (imiquimod) एगोनिस्ट ने क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया और त्वचा के ट्यूमर के खिलाफ उच्च गतिविधि दिखाई। लिगैंड टीएलआर 9 - सीपीजी, लिम्फोमा, ब्रेन ट्यूमर, किडनी, त्वचा के विकास को दबाने में सक्षम है। और लिगैंड टीएलआर 3 - पॉली (आईसी) का न केवल ट्यूमर कोशिकाओं पर, बल्कि पर्यावरण की कोशिकाओं (उदाहरण के लिए, एंडोथेलियम) पर भी प्रॉपोपोटिक प्रभाव पड़ता है।

यह दिखाया गया है कि टीएलआर 4 एगोनिस्ट - ग्राम-नेगेटिव बैक्टीरिया के एलपीएस और ओके -432 (ग्रुप ए स्ट्रेप्टोकोकी की एक दवा) में इंट्राट्यूमर प्रशासित होने पर उच्च एंटीट्यूमर गतिविधि होती है। हालांकि, जब व्यवस्थित रूप से प्रशासित किया गया, तो दोनों दवाओं (एलपीएस और ओके-432) में ट्यूमर के विकास को रोकने की क्षमता नहीं थी। वर्तमान में, दवा OK-432 कोलोरेक्टल ट्यूमर के खिलाफ एक एजेंट के रूप में नैदानिक ​​परीक्षणों के दूसरे चरण से गुजर रही है।

चावल। 2. टोल जैसे रिसेप्टर्स से सिग्नलिंग रास्ते।

प्लाज्मा झिल्ली

इंडोसोम

एक्स्ट्रासेलुलर डोमेन

ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन

लिपोपेप्टाइड

और फेफड़ों का कैंसर। यह भी दिखाया गया है कि आईजी II / 4 का एक रासायनिक एगोनिस्ट ओएम -174, मेलेनोमा की प्रगति को दबाने में सक्षम है और साइक्लोफॉस्फेमाइड के साथ प्रशासित होने पर प्रयोगात्मक जानवरों के अस्तित्व को बढ़ाता है। इन प्रयोगों में, TLR2 / 4 एगोनिस्ट TNF-एक स्राव और इंड्यूसिबल PO सिंथेज़ की अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए पाए गए। यह ज्ञात है कि NO कीमोथेरेपी के लिए प्रतिरोधी ट्यूमर कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को प्रेरित करने में सक्षम है, और इस तरह चूहों के जीवनकाल को बढ़ाता है। माइक्रोबियल मूल की एक अन्य प्रसिद्ध एंटीट्यूमर दवा जो ^ जी-निर्भर प्रतिक्रियाओं (टीएलआर 2, 4, 9) को सक्रिय करती है, बीसीजी है। 30 से अधिक वर्षों से मूत्राशय के ट्यूमर के उपचार में इस दवा का अपेक्षाकृत सफलतापूर्वक उपयोग किया गया है।

तालिका 2. नैदानिक ​​परीक्षणों में टीएलआर

सामान्य तौर पर, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि विभिन्न टीएलआर एगोनिस्ट वर्तमान में विभिन्न मूल (तालिका 2) के ट्यूमर के खिलाफ एजेंट के रूप में नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रहे हैं।

टीएलआर की एंटीट्यूमर गतिविधि के मुख्य तंत्रों में से एक ट्यूमर-विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के विकास को प्रोत्साहित करने की उनकी क्षमता है। तो, सक्रियण ^ जी:

1) ट्यूमर में पीसी कोशिकाओं, साइटोटोक्सिक टी कोशिकाओं और टाइप 1 टी-हेल्पर्स के प्रवासन (प्रत्यक्ष या परोक्ष रूप से) को उत्तेजित करता है, जो विभिन्न प्रभावकारी तंत्रों का उपयोग करके ट्यूमर कोशिकाओं के लसीका का कारण बनता है (पेर्फोरिन, ग्रैनजाइम का स्राव, नंबर एन -7, आदि।);

2) टाइप I (No.P-a, c) के स्राव की ओर जाता है।

घातक गठन

लेट स्टेज का नॉन-स्मॉल सेल लंग कैंसर ^ I9

स्टेज IV मेलेनोमा

मेलेनोमा III / सी, या चरण IV

अपूर्ण रूप से शोधनीय अग्नाशयी कैंसर ^ I2 / 6

आवर्तक गैर-हॉजकिन लिंफोमा

ग्लियोब्लास्टोमा की पुनरावृत्ति

क्रोनिक लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया ^ I7

तालिका 3. ट्यूमर के विकास और वृद्धि पर ^ आर का प्रभाव

टीएलआर की ट्यूमर-उत्तेजक गतिविधि टीएलआर की एंटीट्यूमर गतिविधि

एंजियोजेनेसिस 2 की उत्तेजना, 9 एंजियोजेनेसिस का दमन 7, 9

प्रसार की उत्तेजना 3, 4 एपोप्टोसिस का विकास 3, 4, 7, 9

केमोरेसिस्टेंस 4 बढ़ी हुई रसायन संवेदनशीलता 2, 4, 7

नियामक टी कोशिकाओं का सक्रियण (Treg) 4, 5 Treg का निषेध, प्रतिजन प्रस्तुति 4, 5, 7, 8, 9

साइटोटोक्सिसिटी 9

टीएलआर की एंटीट्यूमर गतिविधि का एक अन्य संभावित तंत्र ट्यूमर-दबाने वाले प्रकार एम 1 के लिए ट्यूमर-उत्तेजक प्रकार के मैक्रोफेज (एम 2) के टीएलआर-निर्भर संक्रमण की संभावना है। एम 2 प्रकार के मैक्रोफेज को टीजीएफ-ß और आईएल -10 जैसे साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति की विशेषता है, ऊतक मरम्मत और रीमॉडेलिंग के लिए आवश्यक घटक। TGF-ß ट्यूमर कोशिकाओं के प्रसार को उत्तेजित करता है, IL-10 Th2 की ओर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के विकास को निर्देशित करता है, जिससे सेलुलर एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा के विकास को अवरुद्ध करता है। M1 प्रकार के मैक्रोफेज, इसके विपरीत, IL-1, -6, -12, TNF-a, IFN-y व्यक्त करते हैं और एक एंटीट्यूमर सेलुलर (Th1) प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के विकास को प्रोत्साहित करते हैं।

TLR . की ट्यूमर-उत्तेजक गतिविधि

जैसा कि आप जानते हैं, पुराने संक्रमण और सूजन सबसे महत्वपूर्ण कारक हैं जो घातक नवोप्लाज्म के विकास को प्रोत्साहित करते हैं। विशेष रूप से, पेट के कैंसर को हेलिकोबैक्टर पाइलोरी जैसे रोगज़नक़ों के कारण होने वाली पुरानी सूजन से जोड़ा जा सकता है, और पाचन तंत्र की पुरानी सूजन अक्सर कोलन कैंसर के विकास से जुड़ी होती है। इसके अलावा, यह दिखाया गया है कि गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं का उपयोग कुछ प्रकार के घातक नवोप्लाज्म के विकास के जोखिम को कम कर सकता है।

टीएलआर मनुष्यों और जानवरों में जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली में एक महत्वपूर्ण कड़ी के रूप में काम करते हैं; जब कोशिकाएं विभिन्न रोगजनकों के संपर्क में आती हैं तो वे भड़काऊ प्रतिक्रियाओं के विकास में शामिल होती हैं। वर्तमान में, विभिन्न मूल के ट्यूमर के विकास और प्रगति में टीएलआर की भूमिका का सक्रिय रूप से अध्ययन किया जा रहा है। टीएलआर कई तंत्रों (तालिका 3) के माध्यम से ट्यूमर के गठन के विकास और उत्तेजना में शामिल हो सकते हैं।

पुरानी सूजन और ट्यूमर के गठन के बीच संबंध निर्धारित करने वाले सबसे महत्वपूर्ण कारकों में से एक एनएफ-केबी है। यह कारक 90% से अधिक मानव ट्यूमर में सक्रिय रूप से सक्रिय होता है, जिसमें तीव्र और पुरानी माइलॉयड ल्यूकेमिया, प्रोस्टेट कैंसर, मल्टीपल मायलोमा, घातक हेपेटोमा (यकृत कैंसर), आदि शामिल हैं। ... इस संबंध में, एनएफ-केबी को सक्रिय करने में सक्षम एजेंट सीधे ट्यूमर के विकास और प्रगति की प्रक्रिया में शामिल हो सकते हैं। जैसा कि ज्ञात है, कोशिका की सतह पर टीएलआर के साथ रोगजनकों की बातचीत एनएफ-केबी की सक्रियता और एनएफ-केबी-निर्भर जीन की अभिव्यक्ति की ओर ले जाती है, जो कार्सिनोजेनेसिस की उत्तेजना में टीएलआर की भागीदारी को निर्धारित करती है। NF-kB के सक्रिय होने से साइटोकिन्स IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-a के उत्पादन में वृद्धि होती है; केमोकाइन के उत्पादन में वृद्धि के परिणामस्वरूप सूजन की साइट पर प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं का प्रवास; पुरानी सूजन "बनाए रखना"; एंटीपैप्टोटिक कारकों, आदि के उत्पादन में वृद्धि। ये गुण एपोप्टोसिस और साइटोटोक्सिसिटी को दबाने के साथ-साथ एंजियोजेनेसिस को शामिल करके ट्यूमर के अस्तित्व और प्रगति को सुनिश्चित कर सकते हैं।

अब यह ज्ञात है कि विभिन्न ट्यूमर की कोशिकाओं में टीएलआर का स्तर बढ़ जाता है, और टीएलआर जीन नॉकआउट वाले चूहों में, इंड्यूसिबल ट्यूमर की घटना कम हो जाती है। इसके अलावा, प्रोस्टेट ट्यूमर या सिर और गर्दन के ट्यूमर की कोशिका की सतह पर टीएलआर अभिव्यक्ति में वृद्धि उनके प्रसार को उत्तेजित कर सकती है।

हुआंग एट अल। पता चला है कि लिस्टेरिया मोनोसाइटोजेन्स का प्रत्यक्ष ट्यूमर-उत्तेजक प्रभाव होता है जो डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं में टीएलआर 2-निर्भर सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करने की क्षमता से जुड़ा होता है। इसके अलावा, एल मोनोसाइटोजेन्स के कारण एनएफ-केबी के टीएलआर 2-निर्भर सक्रियण ने कीमोथेरेपी दवाओं की कार्रवाई के लिए ट्यूमर कोशिकाओं के प्रतिरोध में वृद्धि की। ट्यूमर की प्रगति के साथ टीएलआर 2 के संबंध की पुष्टि एक अन्य स्वतंत्र अध्ययन में हुई है जिसमें करिन एट अल। फेफड़ों के कैंसर के मेटास्टेसिस में इस रिसेप्टर की महत्वपूर्ण भूमिका साबित हुई। यह पता चला कि टीएलआर 2 नॉकआउट चूहों में, मेटास्टेसिस और ट्यूमर की प्रगति जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में बहुत धीमी गति से होती है। फेफड़े के कैंसर की प्रगति में एक महत्वपूर्ण भूमिका मायलोइड कोशिकाओं द्वारा निभाई गई थी, जो टीएनएफ-ए को व्यक्त करते हैं, जो कि वर्सिकन (बाह्य मैट्रिक्स का एक प्रोटीयोग्लीकैन, एक टीएलआर 2 लिगैंड, जिसका स्तर कई प्रकार के ट्यूमर कोशिकाओं में बढ़ जाता है) के साथ उनकी उत्तेजना के जवाब में होता है। .

पीओवी)। हमारे अध्ययन ने ट्यूमर की प्रगति में टीएलआर 2 की भूमिका की भी जांच की। विशेष रूप से, यह पता चला है कि माइकोप्लाज्मा संक्रमण (माइकोप्लाज्मा आर्गिनिनी) या टीएलआर 2 को व्यक्त करने वाली कोशिकाओं में इस रोगज़नक़ के संरचनात्मक घटकों (एलएएमबी) को जोड़ने से उनमें एपोप्टोसिस का दमन होता है, साथ ही विवो में ट्यूमर के विकास में वृद्धि होती है। इस प्रकार, यह दिखाया गया है कि टीएलआर का मायलोइड लाइन की कोशिकाओं के माध्यम से एक अप्रत्यक्ष ट्यूमर-उत्तेजक प्रभाव हो सकता है।

इसी तरह के डेटा टीएलआर परिवार के एक अन्य सदस्य, टीएलआर 4 के लिए प्राप्त किए गए थे। इस रिसेप्टर, एलपीएस के लिगैंड के प्रणालीगत (अंतःशिरा) प्रशासन ने ट्यूमर कोशिकाओं (स्तन एडेनोकार्सिनोमा) के प्रवास को प्रेरित किया और उनकी आक्रमण को बढ़ाया, और ट्यूमर में एंजियोजेनेसिस को भी उत्तेजित किया। इसी तरह के परिणाम एक अन्य मॉडल - आंतों के एडेनोकार्सिनोमा का उपयोग करके प्राप्त किए गए थे: एलपीएस ने ट्यूमर कोशिकाओं के अस्तित्व में वृद्धि की, उनके प्रसार को उत्तेजित किया, और इंट्रापेरिटोनियल रूप से प्रशासित होने पर मेटास्टेसिस में वृद्धि हुई। इसके अलावा, हुआंग एट अल। ने दिखाया कि टीएलआर4 को व्यक्त करने वाली ट्यूमर कोशिकाएं आइसोजेनिक लाइन के चूहों की तुलना में रोग के काफी अधिक आक्रामक पाठ्यक्रम (जानवरों के जीवन काल को छोटा करने) का कारण बनती हैं जिसमें टीएलआर4 एक विशिष्ट miRNA द्वारा निष्क्रिय होता है। प्राप्त आंकड़ों ने सुझाव दिया कि टीएलआर 4-पॉजिटिव ट्यूमर की प्रगति अंतर्जात लिगैंड्स (हीट शॉक प्रोटीन; β-डिफेंसिन; आंत से निष्कासित अंतर्जात एलपीएस) से प्रभावित हो सकती है, जो आंशिक रूप से टीएलआर 2 के ट्यूमर-उत्तेजक प्रभाव वाली स्थिति से मिलती जुलती है। अंतर्जात लिगैंड, छद्म।

हालांकि, टीएलआर के ट्यूमर-उत्तेजक प्रभाव को दर्शाने वाले डेटा न केवल टीएलआर 2 और 4 के लिए प्राप्त किए गए थे। यह ज्ञात है कि गर्भाशय ग्रीवा के उपकला कोशिकाओं पर टीएलआर 5 और टीएलआर 9 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर की प्रगति से जुड़ी हो सकती है। फेफड़ों के कैंसर के नैदानिक ​​नमूनों और ट्यूमर सेल लाइनों में उच्च स्तर की टीएलआर9 अभिव्यक्ति पाई गई। इन कोशिकाओं में, विशिष्ट एगोनिस्ट के साथ टीएलआर 9 की उत्तेजना ने ट्यूमर से जुड़े साइटोकिन्स के उत्पादन में वृद्धि की। मानव प्रोस्टेट ट्यूमर कोशिकाओं की सतह पर TLR9 का स्तर भी ऊंचा होता है। CpG ऑलिगोडॉक्सिन्यूक्लियोटाइड्स (ODN-CpG) या बैक्टीरियल डीएनए के साथ ऐसी कोशिकाओं का उपचार, जो TLR9 के लिए लिगैंड के रूप में काम करते हैं, ने ट्यूमर कोशिकाओं के आक्रमण को बढ़ा दिया। टीएलआर 9 सक्रियण के परिणामस्वरूप ट्यूमर कोशिकाओं के बढ़ते आक्रमण को एक उपन्यास तंत्र के रूप में देखा जा सकता है जिसके माध्यम से पुराने संक्रमण प्रोस्टेट ट्यूमर कोशिकाओं के विकास को प्रोत्साहित कर सकते हैं।

हालांकि, टीएलआर के साथ बातचीत के माध्यम से कार्सिनोजेनेसिस को प्रोत्साहित करने की क्षमता न केवल विभिन्न संक्रामक एजेंटों और उनके संरचनात्मक घटकों के पास है। यह ज्ञात है कि डीएएमपी - कोशिकाओं के परमाणु और साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन जो परिगलन से गुजरते हैं - टीएलआर के लिए लिगैंड के रूप में भी काम करते हैं। क्षतिग्रस्त कोशिकाओं से जारी डीएएमपी को प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सतह पर विभिन्न टीएलआर द्वारा पहचाना जा सकता है, और टीएलआर-निर्भर संकेतों के बाद के सक्रियण से एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का दमन हो सकता है और इसके परिणामस्वरूप, ट्यूमर की प्रगति को प्रोत्साहित किया जा सकता है।

संभावित ट्यूमर-उत्तेजक प्रभावों वाले ऐसे अणुओं में हीट शॉक प्रोटीन (HSP60, 70), ATP और यूरिक एसिड, Ca2 + मॉड्यूलेटिंग प्रोटीन (S100), HMGB1 प्रोटीन और न्यूक्लिक एसिड शामिल हैं, जिनमें से डीएनए-बाध्यकारी प्रोटीन HMGB1 है सबसे अच्छा अध्ययन .... कोशिका क्षति के परिणामस्वरूप जारी HMGB1 प्रोटीन TLR के साथ बातचीत के माध्यम से प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय करता है। सेल संस्कृतियों में यह दिखाया गया है कि HMGB1 प्रोटीन मेलेनोमा, स्तन, बृहदान्त्र, अग्न्याशय और प्रोस्टेट कैंसर कोशिकाओं के विकास को उत्तेजित करता है। HMGB1 ट्यूमर कोशिकाओं और प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं पर TLR2 और TLR4 को सक्रिय करने में सक्षम है और इसके परिणामस्वरूप, ट्यूमर की प्रगति और मेटास्टेसिस को प्रेरित करता है।

यह दिखाया गया है कि मेलेनोमा कोशिकाओं में, S100 परिवार के प्रोटीन के रूप में ऐसे DAMPs की अभिव्यक्ति, जो स्वयं मेलेनोमा कोशिकाओं और परिधीय रक्त लिम्फोसाइटों दोनों के विकास को प्रोत्साहित करने में सक्षम है, एक ऑटोक्राइन ट्यूमर वृद्धि कारक के रूप में कार्य करते हुए बढ़ जाती है। प्रोटीन S100A4, जो TLR के लिए एक लिगैंड के रूप में कार्य करता है, स्तन कैंसर कोशिकाओं के मेटास्टेसिस को उत्तेजित करता है, और इसकी अधिकता खराब रोग का एक संकेतक है। मेटास्टेसिस के साथ S100A4 के संबंध के बावजूद, यह प्रोटीन मैक्रोफेज, लिम्फोसाइट्स और फाइब्रोब्लास्ट द्वारा व्यक्त किया जा सकता है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि प्राथमिक ट्यूमर द्वारा निर्मित प्रोटीन S100A8 और S100A9, फेफड़ों के ऊतकों में सीरम अमाइलॉइड A (SAA) 3 को सक्रिय करने में सक्षम हैं और इस तरह एक मेटास्टेटिक आला के गठन के लिए स्थितियां बनाते हैं। SAA3 फेफड़े की एंडोथेलियल कोशिकाओं और मैक्रोफेज पर TLR4 के लिए एक लिगैंड के रूप में कार्य करता है। TLR4 सक्रियण ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देने वाले माइक्रोएन्वायरमेंट के निर्माण के कारण प्राथमिक फोकस से फेफड़े के ऊतकों में ट्यूमर कोशिकाओं के प्रवास की सुविधा प्रदान करता है। इस प्रकार, S100-TLR4 सिग्नलिंग मार्ग का दमन फेफड़ों में मेटास्टेस के गठन का प्रभावी ढंग से प्रतिकार कर सकता है।

वर्णित प्रभावों को सारांशित करते हुए, हम यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि टीएलआर एक ओर, प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से ट्यूमर प्रो में भाग लेने में सक्षम है।

दूसरी ओर, ट्यूमर कोशिकाओं के प्रॉपोपोटिक प्रभावों के प्रतिरोध को बढ़ाने के लिए।

प्रस्तुत आंकड़ों से पता चलता है कि टीएलआर और उनके लिगेंड्स के ट्यूमर-उत्तेजक प्रभावों का एक जटिल तंत्र है जिसका अधिक विस्तार से अध्ययन करने की आवश्यकता है। हालांकि, इस मुद्दे की जटिलता के बावजूद, कई प्रमुख बिंदु हैं जो टीएलआर के ट्यूमर-उत्तेजक प्रभाव को निर्धारित करते हैं:

1) अपने स्वयं के लिगैंड्स के साथ टीएलआर की परस्पर क्रिया प्रतिलेखन कारक एनएफ-केबी की सक्रियता को प्रेरित करती है और इसके परिणामस्वरूप, विभिन्न प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (आईजी -6, एमसीपी -1, एमएनओ, जीआर0ए) के उत्पादन में वृद्धि होती है। आदि), साथ ही साथ कई एंटीपैप्टोटिक प्रोटीन, जिससे प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष ट्यूमर-उत्तेजक कार्रवाई में योगदान होता है;

2) मायलोइड कोशिकाओं और उनके अग्रदूतों की टीएलआर-निर्भर सक्रियता, जाहिरा तौर पर, मेटास्टेस के गठन में एक निर्धारित कारक है। स्वतंत्र अध्ययनों की एक श्रृंखला से पता चला है कि अस्थि मज्जा (अंतर्जात उत्तेजना के जवाब में) से ऊतक की ओर पलायन करने वाली मायलोइड कोशिकाएं मेटास्टेटिक निचे के निर्माण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। चूंकि यह ज्ञात है कि अंतर्जात (वर्सिकन, फाइब्रोनेक्टिन, आदि) और बहिर्जात (माइक्रोबियल मूल) टीएलआर लिगेंड्स, एक ओर, मायलोइड कोशिकाओं और उनके अग्रदूतों को उत्तेजित करने में सक्षम हैं, और दूसरी ओर, मेटास्टेटिक क्षमता को बढ़ाने के लिए। एक ट्यूमर की, उच्च संभावना के साथ यह मानना ​​संभव है कि मायलोइड कोशिकाओं के टीएलआर-निर्भर सक्रियण और मेटास्टेसिस में उनकी बाद की भागीदारी के बीच संबंध का अस्तित्व;

3) टीएलआर सक्रियण एन -8, संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ), और मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस (एमएमपी) जैसे एंजियोजेनिक कारकों के माध्यम से एंजियोजेनेसिस को उत्तेजित कर सकता है, साथ ही संवहनी पारगम्यता में वृद्धि के साथ ट्यूमर कोशिकाओं के चिपकने और आक्रामक गुणों को बढ़ा सकता है। .

ट्यूमर थेरेपी में टोल-जैसे रिसेप्टर्स

टीएलआर एगोनिस्ट की क्षमता के कारण ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में स्थित प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं के कार्य को विनियमित करके एक एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रेरित करने के लिए, ट्यूमर के विकास के लिए टीएलआर लिगैंड्स की डिलीवरी के आधार पर एंटीट्यूमर थेरेपी आशाजनक लगती है। इस तरह की थेरेपी का एक उदाहरण इमीकिमॉड है जिसमें टीएलआर7 एगोनिस्ट होता है। इस दवा का उपयोग एक्टिनिक केराटोसिस और बेसल सेल कार्सिनोमा के लिए किया जाता है। मेलेनो के उपचार में इस दवा को सहायक के रूप में उपयोग करने की संभावना-

हम । ट्यूमर थेरेपी में इस्तेमाल किया जाने वाला एक अन्य टीएलआर 7 एगोनिस्ट दवा 852 ए है। वर्तमान में, क्रोनिक लिम्फोइड ल्यूकेमिया और अन्य ठोस ट्यूमर के उपचार में दवा 852A के उपयोग की संभावना पर विचार किया जा रहा है। एगोनिस्ट टीएलआर 9 - 0 डीएन-सीपीजी, डेंड्राइटिक कोशिकाओं के सक्रियण और परिपक्वता को प्रेरित करता है, टी-सेल एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया के विकास को उत्तेजित करता है। वर्तमान में, स्तन, बृहदान्त्र, फेफड़े, मेलेनोमा, ग्लियोब्लास्टोमा, और अन्य के उपचार में टीएलआर9 एगोनिस्ट की सुरक्षा और प्रभावकारिता के नैदानिक ​​परीक्षण चल रहे हैं। मैक्रोफेज-सक्रिय करने वाले लिपोपेप्टाइड -2 (एमएएलपी-

2), एक TLR2 / 6 एगोनिस्ट, ने अग्नाशय के कैंसर के उपचार में उत्साहजनक परिणाम दिखाए: लैपरोटॉमी के दौरान जेमिसिटाबाइन के साथ मिलकर MALP-2 के इंट्राट्यूमोरल प्रशासन ने अपूर्ण रूप से प्रतिरोधी कैंसर (9 से 17 महीने) के रोगियों की जीवन प्रत्याशा में काफी वृद्धि की। ट्यूमर थेरेपी में टीएलआर एगोनिस्ट के प्रभावी उपयोग के वर्णित उदाहरण इन दवाओं के आशाजनक उपयोग के साथ-साथ कार्रवाई के समान तंत्र के साथ एंटीकैंसर दवाओं के निर्माण के उद्देश्य से आगे के शोध की व्यवहार्यता को दर्शाते हैं।

हालांकि, जैसा कि इस समीक्षा में पहले उल्लेख किया गया है, बड़ी संख्या में ट्यूमर कोशिकाएं अपनी सतह पर टीएलआर व्यक्त कर सकती हैं, और टीएलआर के लिए लिगैंड्स के साथ ऐसी कोशिकाओं की सीधी बातचीत ट्यूमर की प्रगति को बढ़ा सकती है और इसे कीमोथेरेपी दवाओं के प्रति कम संवेदनशील भी बना सकती है। इस प्रकार, एक संभावना है कि टीएलआर एगोनिस्ट लगातार शरीर में घूम रहे हैं (रोगजनक सूक्ष्मजीव जो प्रतिरक्षा बाधा को दूर करने में सक्षम हैं; बैक्टीरिया के एलपीएस जो सामान्य आंतों के माइक्रोफ्लोरा का हिस्सा हैं, जिन्हें रक्तप्रवाह में फेंका जा सकता है; स्वयं के अंतर्जात लिगेंड) ट्यूमर के विकास को प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से बढ़ा सकता है।

इस संबंध में, घातक नवोप्लाज्म के उपचार में एक आशाजनक दिशा टीएलआर-निर्भर सिग्नलिंग मार्ग के दमन पर केंद्रित दृष्टिकोणों का उपयोग है। घातक नियोप्लाज्म के उपचार में पहले से ही ज्ञात तरीकों के रूप में, एनएफ-केबी अवरोधकों के उपयोग को प्रतिष्ठित किया जा सकता है।

जैसा कि आप जानते हैं, इस प्रकार के ट्यूमर में इस कारक की संवैधानिक सक्रियता देखी जाती है: हॉजकिन की बीमारी, तीव्र लिम्फोब्लास्टोसिस ल्यूकेमिया, मल्टीपल मायलोमा, स्तन, बृहदान्त्र, फेफड़े, डिम्बग्रंथि, प्रोस्टेट कैंसर, विभिन्न प्रकार के लिम्फोमा, यकृत कैंसर, मेलेनोमा, आदि। ....

NF-kB की गतिविधि को दबाने के लिए दवाओं के कई समूहों का उपयोग किया जाता है: गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाएं जो 1KK और COX-2 की गतिविधि को रोकती हैं; 1KKv के प्राकृतिक और जैवउपलब्ध अवरोधक - फ्लेवोनोइड्स, प्रोस्टाग्लैंडिंस, BMS-345541, PS1145, SC-514 और SPC839; साथ ही प्रोटीसोम अवरोधक जो 1kB के क्षरण को रोककर NF-kB की गतिविधि को दबाते हैं - bortezomib (PS-341), irinotecan, gemcitabine, और अन्य दवाएं जो व्यापक रूप से बड़ी और छोटी आंतों, पेट के ट्यूमर के उपचार में उपयोग की जाती हैं। अग्न्याशय, आदि

चूंकि एनएफ-केबी कारक टीएलआर-निर्भर सिग्नलिंग मार्ग में एक महत्वपूर्ण कड़ी है, इसलिए इसके अवरोधकों का उपयोग ट्यूमर के विकास के टीएलआर-निर्भर उत्तेजना के दमन के लिए आशाजनक प्रतीत होता है।

एक और आशाजनक लक्ष्य, हमारी राय में, स्वयं टीएलआर हो सकते हैं। चूंकि टीएलआर 2 और टीएलआर 4 (ट्यूमर वृद्धि की उत्तेजना में शामिल रिसेप्टर्स) कोशिका की सतह पर व्यक्त किए जाते हैं, इसलिए विशिष्ट अणुओं (एंटीबॉडी, रासायनिक अवरोधक) का उपयोग करना संभव लगता है जो उनकी कार्यात्मक गतिविधि को दबाते हैं। आज तक, टीएलआर गतिविधि को अवरुद्ध करने वाले एंटीबॉडी प्राप्त किए गए हैं, लेकिन उपलब्ध वैज्ञानिक साहित्य में उनके नैदानिक ​​उपयोग पर कोई डेटा नहीं है।

निष्कर्ष

टीएलआर पीआरआर परिवार का हिस्सा हैं। उनके सक्रियण से जुड़े प्रभाव जन्मजात प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से परे जाते हैं। डेंड्राइटिक कोशिकाओं की सक्रियता में भागीदारी, टी और बी कोशिकाओं के स्तर पर विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का नियमन, आईएफएन की अभिव्यक्ति में वृद्धि, और अन्य जन्मजात और अनुकूली की प्रभावी प्रतिक्रिया के गठन में टीएलआर की भागीदारी का निर्धारण करते हैं। प्रतिरक्षा प्रणाली जब विभिन्न रोगजनक शरीर में प्रवेश करते हैं या ऊतक होमियोस्टेसिस को बनाए रखते हैं। कई अध्ययनों के परिणाम प्रकाशित किए गए हैं, जिसके अनुसार टीएलआर के लिगेंड्स को घातक नवोप्लाज्म के इम्यूनोथेरेपी के लिए सहायक के रूप में इस्तेमाल किया जा सकता है। हालांकि, यह ज्ञात है कि ट्यूमर कोशिकाओं की सतह पर टीएलआर की सक्रियता से विभिन्न मूल के ट्यूमर की प्रगति में वृद्धि हो सकती है।

प्रभावों में यह अंतर मुख्य रूप से प्रयुक्त लिगैंड के प्रकार पर निर्भर करता है। जैसा कि तालिका में दिखाया गया है। 1, टीएलआर को दो समूहों में विभाजित किया जा सकता है: उत्प्रेरण और गैर-उत्प्रेरण उत्पादन। एक नियम के रूप में, जब टीएलआर 3 एगोनिस्ट प्रशासित होते हैं, 4,

7, 8, 9, आईआरएफ को सक्रिय करते हुए, ट्यूमर के विकास का दमन देखा जाता है। उसी समय, एंटीट्यूमर पर डेटा

TLR2 एगोनिस्ट का चोल प्रभाव, जो सूचीबद्ध रिसेप्टर्स (TLR3, 4, 7, 8, 9) के विपरीत, I IFN प्रकार के उत्पादन को सक्रिय करने में सक्षम नहीं है, वर्तमान में अनुपस्थित है। एक अन्य विशेषता जो ट्यूमर पर टीएलआर एगोनिस्ट के प्रभाव में अंतर को निर्धारित करती है, वह है उनके प्रशासन का तरीका। अधिकांश मामलों में टीएलआर 3, 4, 7, 8, 9 लिगेंड्स का इंट्राट्यूमोरल प्रशासन ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु और इसके आकार में कमी का कारण बनता है। इन टीएलआर की एंटीट्यूमर गतिविधि के लिए सबसे संभावित स्पष्टीकरण उनकी क्षमता में निहित है, लिगैंड के साथ बातचीत के जवाब में: ए) टाइप I और II IFNs की स्थानीय अभिव्यक्ति को प्रेरित करते हैं, जिन्हें मौत का कारण बनने में सक्षम माना जाता है। ट्यूमर कोशिकाएं; बी) सेलुलर प्रतिरक्षा को सक्रिय करें। इस मामले में, ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु, उनके फागोसाइटोसिस और ट्यूमर-विशिष्ट एंटीजन की बाद की प्रस्तुति विशिष्ट एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा की अतिरिक्त उत्तेजना का कारण बनती है। हालांकि, कई अध्ययनों से पता चला है कि टीएलआर 4 के लिए लिगैंड्स का प्रणालीगत प्रशासन, इसके विपरीत, अक्सर ट्यूमर के विकास की उत्तेजना से जुड़ा होता है। हमारी राय में, यह अंतर इस तथ्य के कारण है कि टीएलआर 4 लिगैंड (एलपीएस) के इंट्राटूमोरल इंजेक्शन लिगैंड के प्रणालीगत प्रशासन की तुलना में सीधे ट्यूमर में आईएफएन के काफी अधिक संचय का कारण बनते हैं। चूंकि आईएफएन कम दूरी के प्रभावकारक प्रोटीन हैं जो पर्याप्त रूप से उच्च सांद्रता पर कार्य करते हैं, ट्यूमर के बाहर उनका उत्पादन (जब व्यवस्थित रूप से प्रशासित होता है) ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु का कारण नहीं बनता है, और इसके परिणामस्वरूप, एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा के विकास के लिए। उसी समय, एलपीएस के स्थानीय या प्रणालीगत प्रशासन के बाद प्रेरित प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और केमोकाइन दोहरी भूमिका निभा सकते हैं: एलपीएस के इंट्राटूमोरल प्रशासन के साथ, वे एंटीट्यूमर इम्युनिटी के विकास में योगदान करते हैं, और प्रणालीगत प्रशासन के साथ, लक्ष्य के अभाव में। प्रतिरक्षा प्रणाली, वे ट्यूमर के विकास, इसकी कोशिकाओं की स्थिरता और उनकी मेटास्टेटिक क्षमता को सकारात्मक रूप से प्रभावित कर सकते हैं।

इस प्रकार, उपलब्ध आंकड़े ट्यूमर के विकास पर टीएलआर एगोनिस्ट के दोहरे प्रभाव का संकेत देते हैं। टीएलआर का यह दोहरा प्रभाव ट्यूमर जीव विज्ञान में टीएलआर के लिए अधिक जटिल कार्यात्मक भूमिका का सुझाव देता है। यह समझा जाता है कि टीएलआर के लिए इस तरह की भूमिका एनएफ-केबी कारक के सरल सक्रियण से परे है। टीएलआर अभिव्यक्ति के स्तर सहित कई कारकों को ध्यान में रखते हुए ट्यूमर पर विभिन्न टीएलआर लिगेंड्स के प्रभाव का अध्ययन करना आवश्यक है; ऊतक का प्रकार जिससे ट्यूमर उत्पन्न होता है; ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट और कई अन्य। ट्यूमर कोशिकाओं पर टीएलआर के कार्यों और भूमिका का एक व्यवस्थित अध्ययन टीएलआर-निर्भर तंत्र क्रिया के साथ नए एंटीट्यूमर एजेंटों के विकास में महत्वपूर्ण योगदान दे सकता है।

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एन.एम. बेरेज़्नाया

इंस्टीट्यूट ऑफ एक्सपेरिमेंटल पैथोलॉजी, ऑन्कोलॉजी एंड रेडियोबायोलॉजी के नाम पर रखा गया: पुनः। कावेत्स्की

यूक्रेन, कीव, यूक्रेन के एनएएस

कीवर्ड: टीएलआर, जन्मजात और अधिग्रहित प्रतिरक्षा, संक्रमण, सूजन, ऑन्कोजेनेसिस, चिकित्सा के लक्ष्य।

टोल-जैसे रिसेप्टर्स और ऑन्कोजेनेसिस

समीक्षा टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर), उनके लिगैंड्स, जन्मजात और अधिग्रहित प्रतिरक्षा के नियमन में गुणों के बारे में सामान्य जानकारी प्रदान करती है। विभिन्न मानव और पशु ट्यूमर की कोशिकाओं द्वारा टीएलआर अभिव्यक्ति के महत्व पर मुख्य ध्यान दिया जाता है, ट्यूमर के विकास पर उनकी सक्रियता का प्रभाव। ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा व्यक्त टीएलआर की सक्रियता के प्रभाव की अस्पष्टता के संबंध में, इस प्रभाव के संभावित तंत्र पर विचार किया जाता है। विशेष रूप से, उत्तेजक क्रिया के तंत्र में शामिल हैं: प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स और अन्य प्रो-भड़काऊ पदार्थों की रिहाई, शमन कोशिकाओं की गतिविधि को शामिल करना, एपोप्टोसिस में भागीदारी और प्रतिरोध का गठन, में हाइपोक्सिया की भूमिका टीएलआर की गतिविधि, आदि। टीएलआर को चिकित्सा के लक्ष्य के रूप में उपयोग करने की संभावना के सवाल पर भी उनके एगोनिस्ट और विरोधी की मदद से चर्चा की जाती है।

वर्तमान में, टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टोल-	रिसेप्टर्स (एनओडी - न्यूक्लियोटाइड-बाइंडिंग ओली-
रिसेप्टर्स की तरह - टीएलआर) एक संपत्ति का विषय हैं	होमराइज़्ड डोमेन)। आम परिवारों से-
मानक और विभिन्न दोनों के साथ अध्ययन करें	पीआरआर वर्तमान में सबसे अधिक अध्ययन किए गए टीएलआर हैं
विकृति। हाल के वर्षों में, में रुचि बढ़ रही है	और एनएलआर, क्योंकि उन्हें केंद्रीय के रूप में परिभाषित किया गया है
ट्यूमर प्रक्रिया में टीएलआर के अध्ययन के लिए। यह	विभिन्न प्रतिरक्षाविज्ञानी के प्रेरण के घटक
न केवल इन व्यंजनों को शामिल करने से निर्धारित होता है	उत्तर। बेहद दिलचस्प है
प्रतिरक्षाविज्ञानी के सामान्य तंत्र में खंदक	किसी एक रूप में उनकी भागीदारी का प्रमाण है
आप, लेकिन कई अन्य तथ्य भी: 1) कई ट्यूमर	कोशिका मृत्यु - पायरोप्टोसिस। तंत्र में शामिल हैं
कोशिकाएं (OC) विभिन्न को व्यक्त करने में सक्षम हैं	कोशिका मृत्यु में रिसेप्टर्स के इस रूप का स्थानांतरण
टीएलआर; 2) OC TLRs का उनके लिगन्स के साथ अंतःक्रिया	के साथ जुड़े: 1) बढ़ी हुई स्वरभंग, जो बढ़ जाती है
डेमी साइटो के संश्लेषण और उत्पादन के साथ है-	लाइसोसोम में रोगजनकों का प्रवेश; 2) सक्रिय
कीनोव; 3) टीएलआर के बीच परस्पर क्रिया होती है	ऐसे प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स की रिहाई,
और कारक जो हाइपोक्सिया को प्रेरित करते हैं (हाइपोक्सिया-	आईएल-1β, आईएल-18, आईएल-33 के रूप में। तह के अनुसार-
प्रेरक कारक - एचआईएफ); 4) डेटा इंगित कर रहा है	प्रतिनिधित्व, टीएलआर क्रमिक रूप से संरक्षित हैं
टीएलआर की अभिव्यक्ति और के बीच संबंध	टिव प्रोटीन संरचनाओं के रूप में माना जाता है
प्रतिरोध का गठन; 5) निश्चित रूप से उल्लिखित	जन्मजात और अधिग्रहित का एक प्रमुख घटक
टीएलआर का उपयोग करने के लिए विभिन्न दृष्टिकोण	स्तनधारियों में उनकी प्रतिरक्षा, उन्हें पहले के रूप में वर्गीकृत किया जाता है
इम्यूनोथेरेपी के लिए लक्ष्य।	एक ही प्रकार के ट्रांसमेम्ब्रेन ग्लाइकोप्रोटीन।
टीएलआर का सामान्य परिचय	टीएलआर के लिए लिगैंड कई के अणु हो सकते हैं
	उनके रोगजनक - रोगज़नक़ से जुड़े अणु
टीएलआर की पहचान सबसे पहले ड्रोसोफिलामेलानोगास्टर में की गई थी।	रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न
यह एक ऐसी खोज थी, जिसके लिए 2011 में ऑटो-	पैटर्न (पीएएमपी) जिसे टीएलआर पहचानते हैं
आरई बी बॉटलर (यूएसए), जे हॉफमैन (लक्जमबर्ग)	सूक्ष्मजीवों की संरचना में, जन्मजात आरंभ करें
और आर. स्टाइनमैन (कनाडा) को नोबेल से सम्मानित किया गया	अधिग्रहित और अधिग्रहित प्रतिरक्षा। पैट की भूमिका में-
आकाश प्रीमियम। टीएलआर की प्रमुख जैविक भूमिका	कांटे कई प्रकार की संरचनाएं हो सकते हैं
फल मक्खियों में, यह संक्रमण से सुरक्षा के साथ जुड़ा हुआ है	विभिन्न समूहों के सूक्ष्मजीवों का भ्रमण। टीएलआर
(एंटीफंगल संरक्षण) और प्रक्रिया में भागीदारी	न केवल अंतर्जात, बल्कि बहिर्जात भी बांधें
साह पुनर्जनन। इसके बाद, टीएलआर की पहचान की गई	पीएएमपी, जिसकी एकाग्रता तेजी से बढ़ जाती है
आर। मेदज़िटोव, स्तनधारी कोशिकाओं पर था	ऊतक क्षति (सूजन, ट्यूमर) के मामले में ज़िया
यह दिखाया गया था कि उनके पास एक सामान्य साइटोप्लाज्मिक है	प्रक्रिया), और अणु बाध्य
IL-1R (इंटरल्यूकिन -1 रिसेप्टर) के साथ डोमेन। स्थापित	ऊतक क्षति के साथ - DAMP (क्षति-संबंधी)
लेकिन, कि कई टीएलआर के लिगेंड्स की कार्रवाई के जवाब में,	आणविक पैटर्न); आज तक, ऐसे एन-
जैसे IL-1 / IL-1R इंटरेक्शन, सेंट्रल	50 से अधिक प्रीजेनिक लिगेंड्स का वर्णन किया गया है।
जगह पर एक एडेप्टर प्रोटीन - MyD88 का कब्जा है।	टीएलआर न केवल सभी कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किए जाते हैं
आज तक, स्तनधारियों में टीएलआर पाए गए हैं।	प्रतिरक्षा प्रणाली, बल्कि कई अंगों की कोशिकाएं-
भोजन, मनुष्यों सहित, और यहां तक ​​कि पौधों को भी।	श्लेष्म झिल्ली के उपकला सहित गण और ऊतक
टीएलआर रिसेप्टर के एक बड़े परिवार से संबंधित हैं	लोब, हृदय की मायोसाइट्स, संवहनी एंडोथेलियम, केरा-
खाई पहचान पैटर्न - पैटर्न पहचान	टिनोसाइट्स, माइक्रोग्लियल कोशिकाएं, एस्ट्रोसाइट्स, न्यूरॉन्स
रिसेप्टर (पीआरआर); इस परिवार में शामिल हैं	और आदि। । अधिकांश TLRs पर स्थित हैं
और एनएलआर - एनओडी-जैसे लेक्टिन-समृद्ध	कोशिका की सतह - TLR-1, TLR-2, TLR-5, TLR-6,

टीएलआर-10; इंट्रासेल्युलर व्यवस्था का एक उदाहरण TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9 हो सकता है; कुछ टीएलआर को इंट्रासेल्युलर और बाह्य रूप से व्यक्त किया जा सकता है (टीएलआर -4, टीएलआर -11, टीएलआर -12,

और टीएलआर-13)। बाह्य डोमेन की विशेषताओं के आधार पर, टीएलआर सुपरफ़ैमिली को 2 उपसमूहों में विभाजित किया गया है: पहले समूह के टीएलआर में एक इम्युनोग्लोबुलिन युक्त डोमेन होता है, दूसरे में एक लेक्टिन-समृद्ध डोमेन (एलआरआर) होता है; पहले समूह में IL-1R, IL18R, ST2, SIGIRR (IL-1R जैसे रिसेप्टर्स के परिवार से संबंधित नियामक अवरोधक प्रोटीन) जैसे रिसेप्टर्स भी शामिल हैं।

टीएलआर द्वारा प्रेरित सिग्नल, ज्यादातर मामलों में, एनएफ-कप्पा परिवार और विभिन्न एडेप्टर प्रोटीन (MyD88, MAL, TRIF, TRAM, आदि) के प्रतिलेखन कारकों के सक्रियण से जुड़े होते हैं; उनमें से कुछ उपयोग कर सकते हैं

तथा विशेष रूप से एडेप्टर प्रोटीन से जुड़े तंत्र नहींटीएलआर-3. प्रोटीन किनसे डी1, जो कुछ टीएलआर के लिगेंड को सक्रिय करने में सक्षम है, MyD88-निर्भर सिग्नलिंग मार्ग के सक्रियण में भी शामिल है। टीएलआर लिगेंड्स न केवल विभिन्न सिग्नलिंग मार्गों को सक्रिय करते हैं, बल्कि इन रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति को भी नियंत्रित कर सकते हैं।

विभिन्न अंगों की कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति

तथा सिस्टम होमोस्टैसिस को बनाए रखने में अपनी नियामक भूमिका की एक विस्तृत श्रृंखला प्रदान करता है। विकासवादी प्रक्रिया ने टीएलआर की इस क्षमता को मज़बूती से तय किया है, और यह विशेष रूप से जन्मजात और अधिग्रहित प्रतिरक्षा दोनों के नियमन में स्पष्ट रूप से प्रकट होता है, जो विभिन्न तंत्रों की भागीदारी के साथ किया जाता है। में टीएलआर की भागीदारीसहज मुक्तिबशर्ते: 1) विभिन्न प्रभावों के तहत एक शारीरिक प्रतिरक्षाविज्ञानी प्रतिक्रिया के लिए आवश्यक प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स की रिहाई की शुरुआत, जिनमें से एक केंद्रीय स्थान पर विभिन्न संक्रमणों का कब्जा है; 2) न्यूट्रोफिल गतिविधि का विनियमन; इसमें एक विशेष भूमिका टीएलआर -2 और टीएलआर -4 द्वारा निभाई जाती है, जिनमें से पूर्व कोशिकाओं को एपोप्टोसिस से बचाता है, और बाद वाला खुद को न्युट्रोफिल अस्तित्व (छवि 1) के एक महत्वपूर्ण नियामक के रूप में प्रकट करता है; 3) बी-लिम्फोसाइटों की सक्रियता, विभेदन और उत्तरजीविता का नियंत्रण, जिसमें टीएलआर -2, टीएलआर -4 और टीएलआर -9 सक्रिय भाग लेते हैं (बी-लिम्फोसाइट सक्रियण का यह मार्ग कैल्शियम रिलीज में वृद्धि के साथ है, फास्फारिलीकरण कुछ किनेसेस, एन्डोसाइटोसिस में वृद्धि, इम्युनोग्लोबुलिन का संश्लेषण

तथा सक्रियण का एक वैकल्पिक तरीका माना जाता हैबी-लिम्फोसाइट्स); 4) आंत की जन्मजात प्रतिरक्षा के रखरखाव को सुनिश्चित करना, जो इसके श्लेष्म झिल्ली के उपकला कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति से जुड़ा है; 5) केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की कोशिकाओं के कामकाज में भागीदारी, जिनमें से अधिकांश टीएलआर (माइक्रोग्लिया, न्यूरॉन्स, एस्ट्रोसाइट्स, सेरेब्रल वाहिकाओं की एंडोथेलियल कोशिकाएं) व्यक्त करते हैं, माइक्रोग्लिया कार्यों पर टीएलआर के विभेदित प्रभाव का प्रमाण है।

टीएलआर की भागीदारी भी उतनी ही महत्वपूर्ण है प्राप्त प्रतिरक्षा, जो कई तंत्रों की भागीदारी के साथ भी किया जाता है: 1) सीडी 4 और सीडी 8 टी लिम्फोसाइटों की सक्रियता; 2) विभिन्न एंटीजन-पहचानने वाली कोशिकाओं के कार्यों की उत्तेजना: डेंड्रिटिक कोशिकाएं जो टीएलआर -2, टीएलआर -3, टीएलआर -4, टीएलआर -7, टीएलआर -9 (छवि 2) व्यक्त करती हैं; 3) विशेष रूप से टीएलआर -9 की भागीदारी के साथ मैक्रोफेज, मस्तूल कोशिकाओं की सक्रियता, जो विशेष रूप से बैक्टीरिया, कवक के डीएनए वायरस की आनुवंशिक सामग्री की कार्रवाई के तहत स्पष्ट है; 4) नियामक कोशिकाओं के विस्तार और कामकाज में सक्रिय भागीदारी - टी-रेग, जो टीएलआर -4, टीएलआर -5, टीएलआर -7 और टीएलआर -8 (छवि 3) के उच्च स्तर को व्यक्त करते हैं; 5) फाइब्रोब्लास्ट्स, मायोफिब्रोब्लास्ट्स के होमोस्टैसिस का विनियमन,

चावल। 1. न्यूट्रोफिल समारोह पर टीएलआर का प्रभाव

चावल। 2. वृक्ष के समान कोशिकाओं (डीसी) के कार्य पर टीएलआर अभिव्यक्ति का प्रभाव। एमएचसी - मुख्य हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स

चावल। 3. टी-रेग पर टीएलआर सक्रियण के प्रभाव की विभिन्न प्रकृति

फाइब्रोब्लास्ट-जैसे सिनोवियोसाइट्स, एंडोथेलियल और एपिथेलियल कोशिकाएं, विशेष रूप से, टीएलआर -2, टीएलआर -4, टीएलआर -6 की भागीदारी के साथ; 5) सामान्य उपकला (टीएलआर -2, टीएलआर -3, टीएलआर -4, टीएलआर -5) की कोशिकाओं के साथ-साथ एंडोथेलियल कोशिकाओं का विनियमन; 6) विभिन्न तंत्रों के समावेश के साथ अधिग्रहित प्रतिरक्षा की क्षमता।

तो, टीएलआर न केवल जन्मजात और अधिग्रहित प्रतिरक्षा के सक्रिय नियामक हैं, बल्कि विभिन्न कोशिकाओं के होमियोस्टेसिस भी हैं, जो इम्युनोमोड्यूलेटर - एगोनिस्ट और टीएलआर के विरोधी के उपयोग के आधार पर एक नई इम्यूनोथेरेप्यूटिक दिशा के विकास को सही ठहराते हैं।

टीएलआर: संक्रमण, सूजन, ऑन्कोजेनेसिस

100 साल से भी पहले आर. विरकोव ने सूजन और दुर्दमता के बीच संबंध की अवधारणा तैयार की थी। आज यह कैंसर के विकास के रोगजनक सार को समझने में मौलिक है और आधुनिक पद्धतिगत क्षमताओं के स्तर पर पहले से ही बहुत सारे निर्विवाद प्रमाण प्राप्त करता है। अब इसमें कोई संदेह नहीं है कि इस प्रश्न का उत्तर: "सूजन और कैंसर: वापस विरचो?" केवल सकारात्मक हो सकता है, जो निस्संदेह कैंसर के रोगजनन को समझने में प्रगति है। यह एक पुराना संक्रमण है जो एक जटिल प्रक्रिया के विकास को प्रेरित करता है, जिसमें शामिल हैं: पुरानी सूजन, टीएलआर की अभिव्यक्ति, केमोकाइन की रिहाई, प्रो-भड़काऊ और एंजियोजेनिक क्रिया के साइटोकिन्स, जीनोटॉक्सिक कारक (ऑक्सीडेटिव तनाव के अणु)।

यह सर्वविदित है कि कई सूक्ष्मजीव सूजन के विकास का कारण बन सकते हैं, उनमें से कुछ परिवर्तन की प्रेरण में विशेष रूप से महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। इस तरह के सूक्ष्मजीवों में, सबसे पहले, हेलिकोबैक्टर पाइलोरी शामिल है, जो पेट के श्लेष्म झिल्ली में प्रवेश करता है, ग्रहणी, वर्तमान में कैंसर पर अनुसंधान के लिए अंतर्राष्ट्रीय एजेंसी, यूरोपीय संघ, संयुक्त राज्य अमेरिका, रूस के स्वच्छ वर्गीकरण में एक श्रेणी के रूप में माना जाता है। 1 कार्सिनोजेन, यह इसके साथ है कि वे पेट के कैंसर के कई मामलों से जुड़े हैं।

मुख्य तंत्र जिसके द्वारा एच। पाइलोरी को इसके प्रभावों का एहसास होता है, टीएलआर से संबंधित है। कोई कम महत्वपूर्ण तथ्य यह नहीं है कि इस जीवाणु के अलग-अलग घटक गैस्ट्रिक उपकला कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति को अलग-अलग नियंत्रित करते हैं: एलपीएस टीएलआर -4 की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करता है और आईएल -1β, फ्लैगेलिन - टीएलआर -2, टीएलआर -5 और की रिहाई को उत्तेजित करता है। TNF-α की रिहाई। सबसे अधिक बार, टीएलआर -2 और टीएलआर -5 की अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है, जिसे प्रो-भड़काऊ संकेतों के शामिल होने के साथ जोड़ा जाता है। इस बात के प्रमाण हैं कि एच। पाइलोरी संक्रमण की पृष्ठभूमि के खिलाफ विकसित होने वाले गैस्ट्रिक कार्सिनोमा के मामले में, प्रो-भड़काऊ संकेतों को ठीक से महसूस किया जाता है

टीएलआर-2। हाल ही में, डेटा सामने आया है, जिससे यह पता चलता है कि एच। पाइलोरी टीएलआर-9 के साथ बातचीत कर सकता है। एच। पाइलोरी के संक्रमण से गैस्ट्रिक एपिथेलियल कोशिकाओं का प्रसार बढ़ जाता है, जिसमें एंटीजन-प्रेजेंटिंग कोशिकाओं और टी-लिम्फोसाइट्स (छवि 4) के साथ पेट की सबम्यूकोस परत की घुसपैठ होती है। कई सहवर्ती आंतों के बैक्टीरिया विभिन्न कोलाइटिस (अल्सरेटिव कोलाइटिस, क्रोहन रोग, आदि) की पृष्ठभूमि के खिलाफ छिटपुट कैंसर के विकास को बढ़ाते हैं।

प्रति सूक्ष्मजीव जो जुड़े हुए हैं

साथ दुर्दमता, शामिल हैंलिस्टेरिया monocytogenes। हेपेटोकार्सिनोमा एच22 लाइन की कोशिकाओं के अध्ययन में और चूहों में इस ट्यूमर के एक मॉडल पर, यह पाया गया कि एल मोनोसाइटोजेन्स के साथ टीसी की खेती से उनके प्रसार में वृद्धि होती है; हेपेटोकार्सिनोमा के साथ चूहों को इन सूक्ष्मजीवों का परिचय इसकी वृद्धि को बढ़ाता है; इन प्रक्रियाओं के साथ टीसी में माइटोजन-सक्रिय प्रोटीन किनेज और एनएफ-कप्पाबी की सक्रियता, एनओ और आईएल -6 का उत्पादन होता है, जो अंततः टीसी के प्रसार की ओर जाता है। OC के साथ सहभागिता TLR-2 के माध्यम से की जाती है, लेकिन नहीं, जैसा कि लेखक जोर देते हैं, TLR-4 (चित्र 5)।

विभिन्न वायरल संक्रमण भी अक्सर कैंसर के बाद के विकास के साथ सूजन का कारण होते हैं। कई विषाणुओं के प्रतिजन

चावल। 4. गैस्ट्रिक एपिथेलियल कोशिकाओं द्वारा एच। पाइलोरी संक्रमण और टीएलआर की अभिव्यक्ति

चावल। 5. एल मोनोसाइटोजेन्स के साथ संक्रमण और आंतों के उपकला कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति

टीएलआर मान्यता प्राप्त हैं; इन वायरस में मुख्य रूप से हेपेटाइटिस सी वायरस, कुछ एडेनोवायरस और एपस्टीन-बार वायरस (ईबीवी) शामिल हैं। उदाहरण के लिए, चूहों के हेपेटोकार्सिनोमा के एक मॉडल में, यह दिखाया गया है कि हेपेटाइटिस सी वायरस के संक्रमण से टीएलआर -4 की अभिव्यक्ति और सक्रियता होती है, इसके बाद कुफ़्फ़र कोशिकाओं द्वारा आईएल -1β का संश्लेषण होता है। ईबीवी से जुड़े ट्यूमर का अध्ययन करते समय, जिसे टीएलआर -3 द्वारा मान्यता प्राप्त है, इस रिसेप्टर की अभिव्यक्ति बर्किट के लिंफोमा, गैस्ट्रिक और नासोफेरींजल कार्सिनोमा में नोट की गई थी। विभिन्न ट्यूमर की कोशिकाओं के साथ ईबीवी की बातचीत साइटोकिन्स के एक विभेदित रिलीज की विशेषता है: लिम्फोमा में, आईएल -10 उत्पादन का पता लगाया जाता है, कार्सिनोमा में - इंसुलिन जैसी वृद्धि कारक और आईएल -9। टीएलआर की अभिव्यक्ति की आवृत्ति (टीएलआर-2, टीएलआर-3 .)

और टीएलआर -4) बर्किट के लिंफोमा में काफी हद तक उत्तेजना की प्रकृति, सूक्ष्म पर्यावरण की विशेषताओं आदि पर निर्भर करता है।

एक सामान्य पैटर्न - पुरानी सूजन और घातक परिवर्तन के बीच संबंध - अन्य अंगों और प्रणालियों में भी नोट किया जाता है। उदाहरण के लिए, कुछ जीवाणुओं के घटक (ई. कोलाई)

और डीएनए वायरस (एचपीवी, एचएसवी) ने सीपीजी - टीएलआर-9 के प्रभाव में टीएलआर -4 की अभिव्यक्ति और प्रोस्टेट उपकला कोशिकाओं के प्रसार में वृद्धि की; दोनों ही मामलों में, NF-kappaB सक्रिय होता है। लेखक इस निष्कर्ष पर पहुंचे हैं कि जननांग प्रणाली में रोगजनकों के ये घटक प्रोस्टेट उपकला की सामान्य कोशिकाओं के घातक परिवर्तन का कारण बन सकते हैं।

घातक और पुरानी सूजन के बीच संबंध का एक उदाहरण फेफड़े में घातक ट्यूमर का विकास हो सकता है। यह एक सर्वविदित तथ्य है कि बार-बार होने वाले पुराने फेफड़ों के संक्रमण, विशेष रूप से निमोनिया, दुर्दमता के विकास के लिए एक अनुकूल पृष्ठभूमि है। विभिन्न संक्रमणों वाले रोगियों के अध्ययन में किए गए महामारी विज्ञान के अवलोकन ( लेजिओनेला न्यूमोफिला, क्लैमाइडोफिला प्रजातियां, कॉक्सिएला बर्नेटीया माइकोप्लाज्मा न्यूमोनिया), दिखाते हैं कि अन्य हानिकारक प्रभावों (धूम्रपान, विकिरण) के साथ इन संक्रमणों के संयोजन को फेफड़ों के कैंसर के विकास के लिए एक उच्च जोखिम कारक माना जाना चाहिए।

कई ट्यूमर अन्य सूक्ष्मजीवों से संक्रमित होते हैं। उदाहरण के लिए, मूत्राशय और आंतों का कार्सिनोमा अक्सर शिस्टोसोमा एसपीपी के संक्रमण से जुड़ा होता है, जिसकी पुष्टि कई नैदानिक ​​और महामारी विज्ञान टिप्पणियों से होती है।

उपरोक्त आंकड़ों से, यह इस प्रकार है कि विभिन्न संक्रामक एटियलजि की सूजन और एक पुराने पाठ्यक्रम में इसका संक्रमण सामान्य कोशिकाओं की दुर्दमता के लिए एक अनुकूल पृष्ठभूमि है। इन घटनाओं की श्रृंखला में, केंद्रीय स्थान टीएलआर की अभिव्यक्ति और उनके लिगेंड्स के साथ उनकी बातचीत से संबंधित है।

ट्यूमर कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति

वर्तमान में, इस बात के पुख्ता सबूत हैं कि टीएलआर विभिन्न मूल और स्थानीयकरण के ओसी द्वारा व्यक्त किए जाते हैं: कोलोरेक्टल कैंसर, स्तन कैंसर, प्रोस्टेट, अंडाशय, अन्नप्रणाली, पेट, फेफड़े, सिर और गर्दन, मेलेनोमा, न्यूरोब्लास्टोमा, ग्लियोब्लास्टोमा, आदि।

फेफड़ों के कैंसर की कोशिकाओं, साथ ही इस ट्यूमर की विभिन्न रेखाओं की कोशिकाओं का अध्ययन करते समय, यह पता चला कि वे इंट्रासेल्युलर रिसेप्टर्स टीएलआर -7 और टीएलआर -8 को व्यक्त करते हैं। उपयुक्त लिगेंड के साथ इन रिसेप्टर्स के उत्तेजना से एनएफ-कप्पाबी की सक्रियता होती है, एंटीपैप्टोटिक प्रोटीन बीसीएल -2 की अभिव्यक्ति में वृद्धि, टीसी की उत्तरजीविता दर में वृद्धि, और केमोरेसिस्टेंस का विकास होता है।

स्क्वैमस के ऊतक के नमूनों की जांच करते समय नासॉफरीनक्स का कार्सिनोमाइस ट्यूमर की मानव कोशिकाओं को टीएलआर को सतही रूप से (टीएलआर -2) और इंट्रासेल्युलर (टीएलआर -3, टीएलआर -4) दोनों में व्यक्त करने के लिए दिखाया गया है; सबसे अधिक व्यक्त टीएलआर -2 हैं। यह ध्यान दिया जाता है कि टीएलआर -4 की अभिव्यक्ति भेदभाव की डिग्री के साथ सहसंबद्ध है, और एलपीएस के लिए इस रिसेप्टर के बंधन में वृद्धि हुई है, जो फॉस्फेटिडिल आइसोटोल-3-किनेज की सक्रियता, एनएफ-कप्पाबी के अनुवाद और वृद्धि के साथ था। IL-6, IL-8, VEGF, GM-CSF के उत्पादन में ... इसके अलावा, OC को प्राकृतिक हत्यारे कोशिकाओं के लसीका से बचाने के लिए TLR4 सक्रियण का भी प्रदर्शन किया गया है। नासॉफिरिन्जियल कार्सिनोमा की कोशिकाओं पर, टीएलआर -9 का भी पता लगाया गया था, जिसे टीएलआर -4 के साथ एक साथ व्यक्त किया गया था। लेखक ट्यूमर के विकास में इन रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति की विभिन्न भूमिका की ओर इशारा करते हैं: यदि टीएलआर -4 की अभिव्यक्ति ट्यूमर की प्रगति के साथ है, तो टीएलआर -9 की अभिव्यक्ति ने विभिन्न कीमोथेरेपी दवाओं के प्रति संवेदनशीलता को बढ़ा दिया है।

कोशिकाओं को टीएलआर -4 को व्यक्त करने की क्षमता की भी विशेषता है स्तन कैंसरइंसान और जानवर दोनों। एमडीए-एमबी-23 लाइन की कोशिकाओं के साथ प्रयोगों में, सेल की सतह पर टीएलआर -4 की उपस्थिति दिखाई गई, और इन रिसेप्टर्स की नाकाबंदी ने प्रसार के एक स्पष्ट निषेध को जन्म दिया। MCF-7 माउस कोशिकाओं में TLRs 1-6, 9, और 10 की अभिव्यक्ति का पता चला था; टीएलआर 7, 8 की कोई अभिव्यक्ति नहीं थी। ई कोलाई एलपीएस के संपर्क में इन कोशिकाओं में टीएलआर -4 और टीएलआर -9 के स्तर में वृद्धि हुई और मैक्रोफेज के साइटोटोक्सिक एजेंटों में से एक एच 2 ओ 2 की एपोप्टोजेनिक क्रिया के प्रति संवेदनशीलता कम हो गई।

प्राथमिक स्तन कैंसर (कूपिक रूप) की कोशिकाओं के अध्ययन से टीएलआर -4 की अभिव्यक्ति का पता चला, जिसे β1 इंटीगिन के उच्च स्तर के साथ जोड़ा गया था, जो टीसी के स्पष्ट आक्रमण के साथ सहसंबद्ध था; यह तथ्य केवल स्तन कैंसर के संकेतित रूप के साथ हुआ। अस्तित्व और रोग-मुक्त अवधि को ध्यान में रखते हुए इंटीग्रिन β1 और TLR-4 की अभिव्यक्ति के परिणामों का विश्लेषण

इन संकेतकों के बीच एक स्पष्ट सहसंबंध प्रकट नहीं किया, हालांकि, लेखक रोग के पाठ्यक्रम का आकलन करने के लिए इन संरचनाओं को एक अतिरिक्त नैदानिक ​​​​मार्कर के रूप में विचार करना संभव मानते हैं।

मेलेनोमा कोशिकाएं टीएलआर को व्यक्त करने में भी सक्षम हैं। विशेष रूप से, इन कोशिकाओं में टीएलआर -2, टीएलआर -3, टीएलआर -4 पाया गया, जिनकी संख्या लिम्फ नोड मेटास्टेस की कोशिकाओं पर बढ़ जाती है, साथ ही टीएलआर -7, टीएलआर -8, टीएलआर -9 की अभिव्यक्ति भी होती है। . आज तक, मेलेनोमा कोशिकाओं द्वारा टीएलआर अभिव्यक्ति की भूमिका का आकलन करना मुश्किल है, क्योंकि इस बात के प्रमाण हैं कि बी 16 मेलेनोमा कोशिकाओं के टीएलआर -4 सक्रियण में वृद्धि हुई आईएनएफ-β ओके उत्पादन और परिवर्तनों की पृष्ठभूमि के खिलाफ खराब ट्यूमर के विकास की विशेषता है। टाइप I इंटरफेरॉन जीन की अभिव्यक्ति।

विविध टीएलआर भी कोशिकाओं द्वारा व्यक्त किए जाते हैं

अन्नप्रणाली के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा ... विशेष रूप से, उच्च स्तर की अभिव्यक्ति का पता चला था,पहला, टीएलआर-3, टीएलआर-4, टीएलआर-7, टीएलआर-9 ओके, दूसरा- टीएलआर-4, टीएलआर-9 ट्यूमर के अंदर मोनोन्यूक्लियर कोशिकाएं और,तीसरा - टीएलआर-9 माइक्रोएन्वायरमेंट की फाइब्रोब्लास्ट जैसी कोशिकाएं। प्राप्त आंकड़ों का विश्लेषण करते हुए, लेखक इस निष्कर्ष पर पहुंचे कि उच्च स्तर की अभिव्यक्तिटीएलआर-4 लिम्फ नोड मेटास्टेस और ट्यूमर के आक्रमण के जोखिम से जुड़ा हुआ है। इसके विपरीत, उच्च स्तर की अभिव्यक्तिटीएलआर-9 फाइब्रोब्लास्ट जैसी स्ट्रोमल कोशिकाएं मेटास्टेसिस और आक्रमण के कम जोखिम का संकेत देती हैं। प्राप्त आंकड़े अन्नप्रणाली के स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा के रोगजनन में टीएलआर की अस्पष्ट भूमिका दिखाते हैं।

टीएलआर -4 मानव डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं द्वारा भी व्यक्त किया जाता है, और इसकी सक्रियता एडेप्टर प्रोटीन MyD88 की भागीदारी के साथ होती है और न केवल ट्यूमर के विकास में वृद्धि के साथ संयुक्त होती है, बल्कि कुछ कीमोथेरेपी दवाओं के लिए OC प्रतिरोध के विकास के साथ भी होती है - ए तथ्य जो करीब से ध्यान आकर्षित करता है। टीएलआर -4 को इसके लिगैंड से बांधना प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स आईएल -6, आईएल -12, टीएनएफ-α की रिहाई और एनएफ-कप्पाबी की सक्रियता के साथ है। प्रकोष्ठों ग्रीवा कैंसरसक्रिय रूप से टीएलआर-9 व्यक्त करें। एक बड़ी नैदानिक ​​सामग्री के विश्लेषण से पता चला है कि ऐसे रोगियों में टीएलआर-9 जीन बहुरूपता है; TLR-9-1486T / C एलील (rs187084) में परिवर्तन का पता चला, जिसे लेखक सर्वाइकल कैंसर के विकास के लिए एक जोखिम कारक के रूप में मानते हैं।

TLR-4 और TLR-9 की अभिव्यक्ति भी कोशिकाओं की विशेषता है प्रोस्टेट का कार्सिनोमाजैसा कि एलपीएस के साथ इन कोशिकाओं की सह-खेती द्वारा प्रदर्शित किया गया है; नासॉफिरिन्क्स के कार्सिनोमा के विपरीत, दोनों रिसेप्टर्स की अभिव्यक्ति सेल प्रसार में एक स्पष्ट वृद्धि के साथ थी। अन्य शोधकर्ताओं द्वारा प्रोस्टेट कार्सिनोमा कोशिकाओं की टीएलआर -4 को व्यक्त करने की क्षमता की पुष्टि की गई है। ओके की इस अभिव्यक्ति के अर्थ के प्रश्न पर विचार करते हुए, लेखक इस निष्कर्ष पर पहुंचते हैं कि वंशानुगत व्यक्तियों में

इस ट्यूमर के विकास के लिए एक पूर्वसूचना, टीएलआर -4 की अभिव्यक्ति ट्यूमर के विकास को बढ़ा सकती है; यह वृद्धि एडेप्टर प्रोटीन MyD88 और NF-kappaB के सक्रियण द्वारा मध्यस्थ है।

मनुष्यों और जानवरों के तंत्रिका ऊतक की विभिन्न कोशिकाओं के लिए टीएलआर की अभिव्यक्ति भी विशेषता है। GL261 चूहों की ग्लियोमा कोशिकाओं के प्रयोगों में, TLR-3 की उच्च स्तर की अभिव्यक्ति का पता चला, काफी कम - TLR-2, TLR-4, और महत्वहीन - TLR-5, TLR-7, TLR-9। यह महत्वपूर्ण है कि ग्लियोमा कोशिकाएं टीएलआर-9 को व्यक्त करती हैं और इसमें ऐसे अणु होते हैं जो इस रिसेप्टर के लिए लिगैंड के रूप में काम करते हैं। मानव मेनिंगिओमास की प्राथमिक संस्कृतियों में, टीएलआर 1-4 (100% संस्कृतियों में), टीएलआर-10 (90% में), टीएलआर-5, 6 और 9 (80% में) की अभिव्यक्ति का पता चला था।

सेल अनुसंधानएकाधिक मायलोमा,

विभिन्न सूक्ष्मजीवों से संक्रमित, पता चला कि वे अधिकांश ज्ञात टीएलआर व्यक्त करते हैं, लेकिन अधिकतर - टीएलआर -1, टीएलआर -7

और टीएलआर-9। टीएलआर-7 और टीएलआर-9 लिगेंड्स के साथ इन कोशिकाओं को संवर्धित करने से मायलोमा वृद्धि में वृद्धि हुई, जो आईएल-6 के सक्रिय स्राव के साथ थी; यह माना जाता है कि बैक्टीरिया का प्रसार ट्यूमर के विकास को बढ़ाने में योगदान देता है।

स्वाभाविक रूप से, टीसी टीएलआर की अभिव्यक्ति का तथ्य कई प्रश्न उठाता है, जिनमें से एक मुख्य है: ट्यूमर प्रक्रिया के दौरान टीएलआर की अभिव्यक्ति कैसे परिलक्षित होती है? प्रासंगिक अध्ययनों के परिणामों का विश्लेषण करने में कठिनाइयाँ निर्धारित की जाती हैं, सबसे पहले, प्राप्त परिणामों की अस्पष्टता से, और दूसरी बात, इस तथ्य से कि टीएलआर भी प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं द्वारा जन्मजात और अधिग्रहित प्रतिरक्षा की उत्तेजना के साथ व्यक्त किए जाते हैं। इसलिए बहुत मुश्किल है

तथा जहां टीएलआर की लिगेंड्स के साथ बातचीत का सकारात्मक प्रभाव समाप्त होता है और इसका नकारात्मक प्रभाव शुरू होता है, उसके बीच एक रेखा खींचना हमेशा संभव नहीं होता है।

ओसी में टीएलआर अभिव्यक्ति के मूल्य का आकलन करने में निष्पक्षता को कई परिस्थितियों को ध्यान में रखना होगा जो अंतिम परिणाम निर्धारित करते हैं। सबसे पहले, यह ध्यान में रखा जाना चाहिए कि टीएलआर ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट की टीसी और कोशिकाओं दोनों को व्यक्त कर सकते हैं: फाइब्रोब्लास्ट्स, एंडोथेलियल, एपिथेलियल, डेंड्राइटिक, आदि। दूसरा, टीएलआर की अभिव्यक्ति हमेशा किसी विशेष रिसेप्टर की विशेषता वाले लिगैंड्स के प्रभाव में नहीं बढ़ती है। तीसरा, व्यक्तिगत कोशिकाओं द्वारा टीएलआर की अभिव्यक्ति का स्तर, उदाहरण के लिए, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र, अलग है: एलपीएस के प्रभाव में, टीएलआर माइक्रोग्लियल कोशिकाओं और एस्ट्रोसाइट्स दोनों को व्यक्त करते हैं, उच्चतम स्तर टीएलआर -2 द्वारा व्यक्त किया जाता है, और सबसे कम टीएलआर-1, टीएलआर-4, टीएलआर-5, टीएलआर-9 है। चौथा, OC विषमता की भूमिका परिलक्षित होती है

तथा टीएलआर की अभिव्यक्ति पर। उदाहरण के लिए, न्यूरोब्लास्टोमा की विभिन्न रेखाओं की कोशिकाएंएलपीएस उत्तेजना के लिए अलग तरह से प्रतिक्रिया करें। यह सुझाव दिया जाता है कि इन मामलों में कोई आंतरिक नहीं है

एक निश्चित वंश की कोशिकाओं द्वारा एलपीएस सक्रियण और गोल्गी तंत्र के लिए टीएलआर-4-सीडी14-एमडी2 कॉम्प्लेक्स की गति, जो पारगमन संकेत शुरू करने की संभावना को बाहर करता है।

इसलिए, हम यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि ज्यादातर मामलों में, ओसी के टीएलआर की अभिव्यक्ति उनके प्रसार और आक्रमण को बढ़ावा देती है। उपलब्ध आंकड़ों की अस्पष्टता के बावजूद, कुछ तंत्रों की पहचान करना संभव लगता है जो टीएलआर की उनके लिगेंड्स के साथ बातचीत के प्रभाव में ट्यूमर के विकास को प्रोत्साहित करते हैं।

ट्यूमर सेल टीएलआर की सक्रियता के उत्तेजक प्रभाव के तंत्र

प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और अन्य प्रो-इंफ्लेमेटरी पदार्थों का उत्पादन। संबंधित लिगेंड्स द्वारा टीएलआर के सक्रियण पर विभिन्न प्रो-भड़काऊ पदार्थों की रिहाई को कई ट्यूमर के अध्ययन में नोट किया गया है। तो, अभिव्यक्तिटीएलआर-4 सभी मामलों में सिर और गर्दन के कार्सिनोमा की कोशिकाएं टीसी भेदभाव और सक्रियण की डिग्री के साथ सहसंबद्ध होती हैंटीएलआर-4 LPS ने अपने प्रसार को बढ़ाया, IRAK अभिव्यक्ति में वृद्धि की, और प्रेरित अनुवादएनएफ-कप्पाबी, प्रबलित उत्पादआईएल-6, आईएल-8, वीईजीएफ़, जीएम-सीएसएफ, जिसने इस ट्यूमर की प्रगति में योगदान दिया।

अन्य ट्यूमर (आंत, स्तन, प्रोस्टेट, फेफड़े और मेलेनोमा के कैंसर) की कोशिकाओं के अध्ययन में प्राप्त डेटा समान रूप से दिलचस्प हैं: इन ट्यूमर की कोशिकाओं पर एलपीएस के साथ टीएलआर -4 की बातचीत ट्यूमर के भागने को बढ़ावा देती है। प्रतिरक्षात्मक नियंत्रण से, निषेध टी-सेल प्रसार के साथ है और प्राकृतिक हत्यारा सेल गतिविधि में कमी आई है। प्रो-भड़काऊ पदार्थों की रिहाई - आईएल -1, टीएनएफ-α, सीओएक्स -2 भी एलपीएस के साथ मेलेनोमा कोशिकाओं की उत्तेजना पर नोट किया गया था, जिसने टीएलआर -2, टीएलआर -3 और टीएलआर -4 व्यक्त किया था।

ट्यूमर प्रक्रिया (मेलेनोमा, कार्सिनोमा, न्यूरोब्लास्टोमा) के विभिन्न मॉडलों ने दिखाया है कि टीसी प्रवास, आक्रमण और मेटास्टेसिस को तेज करके एलपीएस के प्रभाव का जवाब देते हैं, जो इन कोशिकाओं की सतह पर टीएलआर -4 एमआरएनए की अभिव्यक्ति के साथ है। एलपीएस के ऐसे गुण बताते हैं कि विभिन्न कार्सिनोजेन्स के संपर्क में आने पर यह जीवाणु घटक खुद को एक सहकारक के रूप में भी प्रकट कर सकता है।

TLR-2 और TLR-4 अभिव्यक्ति के प्रो-भड़काऊ प्रभाव को COX-2 और PGE-2 जैसे प्रो-भड़काऊ पदार्थों की रिहाई से बढ़ाया जाता है। पेट और आंतों के प्रायोगिक कैंसर में, यह दिखाया गया था कि टीएलआर -4 के सक्रियण से प्रेरित संकेत सीओएक्स -2 और पीजीई -2 के स्तर में वृद्धि की ओर जाता है - यह प्रक्रिया कोशिकाओं के स्पष्ट प्रसार के साथ होती है जठरांत्र संबंधी मार्ग की श्लेष्मा झिल्ली और एपोप्टोसिस में कमी। प्रो-भड़काऊ पदार्थों के संचय को मैक्रोफेज द्वारा भी सुविधाजनक बनाया जाता है,

ट्यूमर फ़िल्टरिंग एजेंट जो टीएलआर -2 और टीएलआर -4 को व्यक्त करते हैं और पीजीई -2 के सक्रिय स्रोत हैं; इन मामलों में, ट्यूमर के विकास में वृद्धि देखी गई है। प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स का उत्पादन ट्यूमर के विकास के चरण पर निर्भर करता है - प्रारंभिक अवस्था में TNF-α और CXCL14 का स्राव प्रबल होता है, और बाद के चरणों में - IL-1β, IL-6, MIP-2, GM-CSF, HGF , वीईजीएफ। कुछ बैक्टीरिया के साथ संक्रमण, विशेष रूप से एच। पाइलोरी, COX-2 के उत्पादन को बढ़ावा देता है, जो साइटोकिन्स (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) की रिहाई को उत्तेजित करता है। पीजीएफ-2 . का अलगाव

और COX-2 भी मायोफिब्रोब्लास्ट द्वारा किया जाता है। COX-2 के बढ़े हुए उत्पादन को EGFR की अभिव्यक्ति के साथ जोड़ा जाता है, जिससे घातकता का खतरा भी बढ़ जाता है।

अंत में, टीएलआर की अभिव्यक्ति (विशेष रूप से टीएलआर -4) ओसी के चिपकने वाले गुणों को भी बदल सकती है, जो विभिन्न तंत्रों के कारण हो सकती है: यूरोकाइनेज सिस्टम की सक्रियता - एक प्लास्मिनोजेन एक्टीवेटर और एनएफ-कप्पाबी।

शमन कोशिकाओं का प्रेरण। टीएलआर की महत्वपूर्ण विशेषताओं में से एक विनियमन में भाग लेने की उनकी क्षमता हैटी-रेग। ट्यूमर माइक्रोएन्वायरमेंट में, वे इन कोशिकाओं की गतिविधि को प्रेरित करते हैं, एंटीट्यूमर प्रतिक्रिया को दबाते हैं, और इम्यूनोथेरेपी के परिणामों पर नकारात्मक प्रभाव डालते हैं; सक्रियण के कारणटी-रेग इस उप-जनसंख्या और अन्य के बीच संतुलनसीडी4+टी लिम्फोसाइट्स ... तथ्य यह है कि कई परिगलित OCs के अणु के लिए लिगैंड हो सकते हैंटीएलआर-4, जो एमडीसीएस लिम्फोसाइटों के शमन उप-जनसंख्या को उत्तेजित करता है -जीआर -1 + सीडी 11 बी + एफ 4 / 80 +; उत्तरार्द्ध, बदले में, केवल सक्रिय के एपोप्टोसिस को प्रेरित करता हैटी कोशिकाएं। शमन कोशिकाओं की उत्तेजना बड़ी मात्रा में arginase 1 की रिहाई के साथ होती है, IL-10, NO सिंथेज़ 2, IL-12 (TLR-4 लिगेंड्स), और TLR-4 नाकाबंदी इसके सक्रियण के संकेतित नकारात्मक परिणामों से बचाता है।

एपोप्टोसिस और प्रतिरोध में भागीदारी। उनके लिगैंड्स के साथ टीएलआर की बातचीत भी एपोप्टोसिस को प्रभावित कर सकती है और प्रभावकारी कोशिकाओं और कीमोथेरेपी दवाओं की हत्यारा कार्रवाई दोनों के प्रतिरोध के गठन को प्रभावित कर सकती है। इस संबंध में, डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं के अध्ययन के साथ काम निस्संदेह रुचि का है। विशेष रूप से, टी। व्हाइटसाइड और सह-लेखकों के कार्यों से पता चला है कि सामान्य डिम्बग्रंथि उपकला की कोशिकाएं व्यावहारिक रूप से व्यक्त नहीं करती हैंटीएलआर-4; डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं और विभिन्न वंशों में अभिव्यक्ति के स्तर में उतार-चढ़ाव होता है; एलपीएस के साथ ऊष्मायन से टीसी का प्रसार बढ़ जाता है; पैक्लिटैक्सेल और एलपीएस के साथ ऊष्मायन उत्सर्जन को बढ़ाता हैआईएल-8, आईएल-6, VEGF और कीमोथेरेपी-प्रेरित एपोप्टोसिस के प्रतिरोध के विकास की ओर जाता है। कम महत्वपूर्ण नहीं

और कान के ऊतकों में इस रिसेप्टर की अभिव्यक्ति में वृद्धि के साथ सिस्प्लैटिन के दुष्प्रभावों को बढ़ाने के लिए एलपीएस द्वारा सक्रिय टीएलआर -4 की क्षमता।

भूलभुलैया। एडेप्टर प्रोटीन MyD88 की भागीदारी के साथ डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं द्वारा टीएलआर -4 की अभिव्यक्ति, जो बढ़ी हुई वृद्धि के साथ संयुक्त है, प्रतिरोध के गठन में एक कारक है, विशेष रूप से, पैक्लिटैक्सेल के लिए और एंटीपैप्टोटिक अणुओं की अभिव्यक्ति के साथ सहसंबंधित है, और अपने लिगैंड्स के साथ टीएलआर -4 की बातचीत आईएल -6, टीएनएफ-α की रिहाई के साथ होती है।

मानव फेफड़े के कैंसर कोशिकाओं और इस ट्यूमर की विभिन्न रेखाओं के अध्ययन में एक अन्य रिसेप्टर, टीएलआर -9 की अभिव्यक्ति के एंटीपैप्टोटिक प्रभाव का उल्लेख किया गया था। अंत में, इस रिसेप्टर की अभिव्यक्ति न केवल कीमोथेरेपी और हत्यारे कोशिकाओं के प्रतिरोध के गठन के साथ जुड़ी हो सकती है, बल्कि कीमोथेरेपी के दुष्प्रभावों में वृद्धि के साथ भी हो सकती है, जो कि एलपीएस फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं में टीएलआर -4 के सक्रियण के दौरान दिखाया गया है। और TNF-α- और TRAIL- प्रेरित एपोप्टोसिस के प्रतिरोध का विकास।

टीएलआर और हाइपोक्सिया। टीएलआर की अपेक्षाकृत नई अवधारणाओं में से एक यह धारणा है कि उनकी अभिव्यक्ति को ट्रांसक्रिप्शनल स्तर पर हाइपोक्सिया द्वारा संशोधित किया जा सकता है। दुर्भाग्य से, प्रासंगिक जानकारी अभी भी साहित्य में बहुत कम परिलक्षित होती है, लेकिन कुछ आणविक तंत्रों का वर्णन किया गया है जिन्हें कैंसर सहित किसी भी विकृति विज्ञान में हाइपोक्सिक स्थितियों के तहत टीएलआर की विशेषता माना जाता है। सबसे पहले, यह दिखाया गया है कि हाइपोक्सिया की शर्तों के तहत

TLR-2 और TLR-6 में, HIF-1 बाइंडिंग साइट की पहचान की जाती है। दूसरा, टीएलआर -4 के एलपीएस-प्रेरित सक्रियण के दौरान, इसके सिग्नलिंग मार्ग एचआईएफ -1α और एएसकेआई (एपोप्टोसिस सिग्नल-रेगुलेटिंग किनेज) के साथ पार हो जाते हैं, जो मानव मायलोइड मोनोसाइटिक ल्यूकेमिया कोशिकाओं (टीएचपी -1 लाइन) में दिखाया गया है; दोनों रास्ते प्रोटीन कीनेज सक्रियण द्वारा मध्यस्थ हैं। तीसरा, HIF-1α एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है

प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स के टीएलआर-4-निर्भर रिलीज में। चौथा, यह पता चला कि

वी हाइपोक्सिक स्थितियों के तहत, एडेनोसाइन, जो एलपीएस के साथ एक सहक्रिया है, अपने रिसेप्टर - ए 2 एआर के साथ बातचीत करता है, जिससे माउस मैक्रोफेज द्वारा वीईजीएफ़ अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है; A2AR के साथ सहक्रियात्मकता किसके पास है और TLR-2, TLR-7, TLR-9, लेकिन TLR-5 और TLR-3 नहीं। असाधारण रुचि की एक बड़ी नैदानिक ​​सामग्री (अग्नाशयी एडेनोकार्सिनोमा) पर किया गया कार्य है, जिसने दिखाया कि टीएलआर -4 अभिव्यक्ति, एचआईएफ -1α स्तर में वृद्धि हुई है और इस ट्यूमर वाले रोगियों में एनएफ-कप्पा सक्रियण मनाया जाता है। लेखकों का निष्कर्ष है कि TLR-4 और HIF-1α मानव अग्नाशय के एडेनोकार्सिनोमा के विकास को बढ़ाने में सहक्रियात्मक हैं।

अंत में, HIF-1α मैक्रोफेज में जमा हो जाता है, जिससे मानव माइलॉयड-आश्रित मैक्रोफेज की उत्तरजीविता दर में वृद्धि होती है और TLR-7 और TLR-8 सक्रियण (छवि 6) की शर्तों के तहत इन कोशिकाओं द्वारा प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के उत्पादन का समर्थन करता है। .

चावल। 6. हाइपोक्सिक स्थितियों के तहत विभिन्न कोशिकाओं के साथ टीएलआर की बातचीत

टीएलआर में आनुवंशिक परिवर्तन। अब इस बात के पुख्ता सबूत हैं कि, कई ट्यूमर में, टीएलआर को नियंत्रित करने वाले जीन में परिवर्तन होते हैं, जिन्हें ट्यूमर के विकास के लिए एक जोखिम कारक माना जा सकता है। इस प्रकार, विभिन्न स्थानीयकरण और एसोफैगल कैंसर के गैस्ट्रिक कार्सिनोमा वाले रोगियों के एक अध्ययन से जीन बहुरूपता का पता चलाटीएलआर-4, संक्रमण के साथ क्या जोड़ा गया थाएच. पाइलोरी ... जीन विशेषताओं का तुलनात्मक विश्लेषणटीएलआर-4 पेट के विभिन्न ट्यूमर की कोशिकाओं में इस निष्कर्ष पर पहुंचा कि इस जीन का कार्यात्मक बहुरूपता गैस्ट्रिक कार्सिनोमा और इससे पहले की स्थितियों के विकास के लिए एक जोखिम कारक हो सकता है; अपवाद द्वारपाल का क्षेत्र है। यह ज्ञात है कि कोलन कैंसर अक्सर कोलाइटिस से पहले होता है, और ऐसे ट्यूमर को कोलाइटिस से जुड़े के रूप में निदान किया जाता है। आनुवंशिक विकारों के साथ चूहों पर प्रयोगों में (अभिव्यक्ति का कमजोर होनाटीएलआर-4) आंत्र कैंसर का विकास काफी कम हो जाता है। यह निष्कर्ष निकाला गया है कि संकेतों का निष्प्रभावीकरण का उपयोग करके किया जाता हैटीएलआर-4, कोलाइटिस से जुड़े कैंसर से बचा सकता है। जीन एन्कोडिंग के बहुरूपता के साथटीएलआर-6 और टीएलआर-10, प्रोस्टेट कैंसर के विकास के जोखिम को संबद्ध करें। जीन बहुरूपताटीएलआर-9 नासॉफिरिन्जियल कार्सिनोमा और गैस्ट्रिक कार्सिनोमा जैसे ट्यूमर के लिए एक जोखिम कारक हो सकता है।

त्वचा मेलेनोमा के रोगियों में जीन टीएलआर -2, टीएलआर -3, टीएलआर -4, टीएलआर -5, आदि के अध्ययन के आधार पर, टीएलआर -4 जीन हैप्लोटाइप (टीएलआर -4 rs2149356) की पहचान करना संभव था। जिसकी उपस्थिति त्वचा मेलेनोमा के विकास के कम जोखिम से जुड़ी है ...

ट्यूमर के विकास को बढ़ाने में टीएलआर की काफी व्यापक भागीदारी के साथ, कुछ मामलों में टीसी की मृत्यु का उल्लेख किया गया था। ट्यूमर के विकास पर यह प्रभाव विभिन्न तंत्रों की भागीदारी के साथ भी किया जाता है, विशेष रूप से, एक स्पष्ट प्रो-एपोप्टोटिक और विरोधी भड़काऊ प्रभाव की अभिव्यक्ति।

एपोप्टोसिस का प्रेरण।स्तन कैंसर कोशिकाओं के अध्ययन से पता चला है कि टीएलआर -3 की अभिव्यक्ति इन कोशिकाओं के एपोप्टोसिस के साथ होती है जब

एडेप्टर अणु TRIF, और का उपयोग	हम प्रतिरक्षित हैं। पहले का एक उदाहरण काम कर रहा होगा
डीएसआरएनए टीएलआर -3 में वृद्धि को एक स्पष्ट प्रभाव के साथ जोड़ा गया था	आप एक टीएलआर -2 एगोनिस्ट के इंट्राट्यूमोरल प्रशासन के साथ /
ट्यूमर के विकास और रिलीज का ट्यूमर निषेध	TLR-6 - रोगियों के लिए मैक्रोफेज लिपोपेप्टाइड -2
आईएनएफ-बी. TLR-3 की अभिव्यक्ति और इसके लिए इसका महत्व	अग्नाशयी कार्सिनोमा के साथ, जिसके कारण
ट्यूमर के विकास की जांच की गई	डिलो (नैदानिक ​​​​परीक्षणों का पहला चरण) से उच्चारित
विभिन्न मेलेनोमा कोशिकाएं: प्राथमिक ट्यूमर,	जीवन प्रत्याशा में वृद्धि।
व्यक्तिगत रेखाएं, साथ ही सामान्य मेलानोसी-	के प्रयोग से सकारात्मक परिणाम प्राप्त हुए
साथी यह पता चला कि प्राथमिक . की कई पंक्तियों की कोशिकाएँ	सीपीजी ओडीएन का निर्धारण - लिगैंड टीएलआर-9 (नैदानिक ​​​​का पहला चरण)
ट्यूमर और सामान्य मेलानोसाइट्स व्यक्त	नैदानिक ​​​​परीक्षण) अक्सर आवर्तक ग्लियो के साथ-
TLR-3 की नकल की, लेकिन इस अभिव्यक्ति का स्तर	ब्लास्टोमास स्थानीय आवेदन का भी अनुभव है
मेलेनोमा कोशिकाएं . के स्तर में अंतर के साथ अधिक थीं	नेनिया (इंट्राट्यूमोरल और सबक्यूटेनियस) CpG ODN
प्राथमिक ट्यूमर की व्यक्तिगत कोशिकाओं की कोई अभिव्यक्ति नहीं	चूहों और चूहों में न्यूरोब्लास्टोमा के साथ स्पष्ट
चाहे। सिंथेटिक dsRNA एनालॉग का उपयोग	बढ़ी हुई उत्तरजीविता, जो एसी से जुड़ी है-
और TLR-3 लिगैंड में एक स्पष्ट प्रॉपोप्टोसिस था	कस्पासे-आश्रित एपोप्टोसिस की सक्रियता। के पूर्व
टिक कार्रवाई। यह भी नोट किया गया कि टीएलआर-3 है	ऐसा माना जाता है कि परिचय का सकारात्मक प्रभाव
इंट्रासेल्युलर का एक प्रभावी संकेतक है	CpG ODN में स्थानीय परिवर्तन के कारण होता है
रोगाणुरोधी पदार्थ जो प्रकट कर सकते हैं	लिम्फोसाइटों द्वारा निस्पंदन, मुख्य रूप से के कारण
सहायक के रूप में कार्य करते हैं, और इसलिए TLR-3 कर सकते हैं	CD4 + CD25 + Foxp3 + लसीका की उप-जनसंख्या में कमी
बहुक्रियाशील के रूप में चित्रित किया जा सकता है	साइट्स इस तथ्य के आधार पर कि अभिव्यक्ति
im की प्रभावशीलता को बढ़ाने में सक्षम एक सहायक-	TLR-3 को प्रसार निषेध और hy- के साथ जोड़ा जाता है
चंद्रमा चिकित्सा।	मेलेनोमा कोशिकाओं की परत, पीड़ा
सूजन का निषेध। निषेध का एक उदाहरण-	टीएलआर -3 2 संस्करणों में: 1) संयुक्त उपयोग
सूजन का अध्ययन भी काम कर सकता है	टाइप I INF के संयोजन में एगोनिस्ट; 2) उपयोग करें
ट्रांसजेनिक चूहों में TLR-8: इस पुन: की सक्रियता-	प्राप्त करते समय सहायक के रूप में एगोनिस्ट का उपयोग
रिसेप्टर सूजन के निषेध के साथ है	कैंसर रोधी टीके। आवेदन करने के परिणाम
जठरांत्र संबंधी मार्ग की श्लेष्मा झिल्ली	एगोनिस्ट ने एक निश्चित परिणाम दिखाया
टा - टीएलआर -8 के नकारात्मक विनियमन का प्रमाण	नेस और इस निष्कर्ष पर पहुंचे कि वे हो सकते हैं
आंतों की सूजन और नियंत्रण में इसकी भूमिका	न केवल उनके इम्युनोस्टिमु के कारण उपयोग किया जाता है-
जीर्ण में दुर्दमता के विकास के लिए	गेय, लेकिन साइटोस्टैटिक और साइटोटोक्सिक भी
आंतों में पैल्पेशन।	कार्य।
इस प्रकार, ट्यूमर के विकास पर टीएलआर का प्रभाव	दूसरी दिशा के कार्यान्वयन में, यह दिखाया गया है कि
अस्पष्ट (उत्तेजना और निषेध दोनों),	कि जब आईएम की कोशिकाओं के टीएलआर-
और इस प्रभाव के तंत्र आगे के अधीन हैं	प्रतिरोधक क्षमता, जन्मजात को बढ़ाना संभव है और
एमयू अध्ययन। फेफड़ों के कैंसर कोशिकाओं के उदाहरण पर,	अधिग्रहित प्रतिरक्षा, जिसे प्रदर्शित किया गया था
TLR-4 का बहुआयामी प्रभाव दिखाया गया है (चित्र 7)।	लेकिन विशेष रूप से टीएलआर पर प्रभाव का उपयोग करते समय
प्रतिरक्षा चिकित्सा के लिए लक्ष्य के रूप में टीएलआर	लिगैंड का उपयोग करते समय नेस, डेंड्रिटिक कोशिकाएं
	टीएलआर-9 - चाक वाले रोगियों में ऑलिगोडॉक्सिन्यूक्लियोटाइड
भूमिका की समझ का वर्तमान स्तर	लेकिन मेरे । आशावादी परिणाम के बाद
ट्यूमर प्रक्रिया में टीएलआर आधार के रूप में कार्य करते हैं	संयुक्त इंट्राट्यूमोरल के साथ विकिरणित
हमें इम्युनोसे के लिए नए दृष्टिकोण बनाने हैं	संयोजन में एगोनिस्ट टीएलआर -3 और टीएलआर -9 का परिचय
रैपिया इस तरह के दृष्टिकोण दो में लागू किया जा सकता है	एंटीजन द्वारा सक्रिय टी-लिम्फोसाइटों के साथ
निर्देश: 1) टीएलआर पर प्रभाव जो पूर्व-	मेलेनोमा gp100. एक्सपोजर का अनुभव है
ओसी द्वारा दबाया जाता है, और 2) सिस्टम के सेल टीएलआर पर प्रभाव	और TLR-7 वृक्ष के समान कोशिकाओं पर; इसे उत्तेजित करना

चावल। 7. स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा वाले रोगियों की कोशिकाओं द्वारा टीएलआर अभिव्यक्ति के मूल्य में अस्पष्टता

रिसेप्टर डेंड्राइटिक कोशिकाओं के प्रवास में बदलाव के साथ जुड़ा हुआ है, और टीएलआर -7 एगोनिस्ट के संयोजन में मेलेनोमा एंटीजन से भरी ऐसी कोशिकाओं के उपयोग से एंटीट्यूमर गतिविधि में वृद्धि हुई, मुख्य रूप से सीडी 8 + टी-लिम्फोसाइटों की सक्रियता के कारण।

यह हीट शॉक प्रोटीन का उपयोग करने वाले टीके के उपयोग के बारे में भी जाना जाता है, जो कुछ टीएलआर के लिए लिगैंड होते हैं। यह दिखाया गया है कि विभिन्न उपकला ट्यूमर पर इस तरह के टीके का प्रभाव टीएलआर -2 और टीएलआर -3 के माध्यम से किए गए संकेतों पर निर्भर करता है; इन मामलों में, एंडोथेलियल कोशिकाओं के मेहतर रिसेप्टर, SREC-1, भी एंटीट्यूमर सुरक्षा के निर्माण में शामिल है।

एक और दिशा की पहचान की गई है - टीएलआर दोषों का आनुवंशिक इंजीनियरिंग संशोधन, जिसे कई प्रयोगात्मक मॉडल (आंतों के कार्सिनोमा, स्तन एडेनोकार्सिनोमा, ओस्टियोसारकोमा) में दिखाया गया है।

इस प्रकार, विभिन्न टीएलआर की गतिविधि को संशोधित करने के लिए वर्तमान में पर्याप्त अवसर हैं। इस तरह की संभावनाओं को विभिन्न सिंथेटिक दोनों एगोनिस्ट और टीएलआर की कार्रवाई के विरोधी के संश्लेषण द्वारा भी निर्धारित किया गया था - ऐसी दवाएं जो पहले से ही नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रही हैं और दवा उद्योग की नई दिशाओं में से एक का प्रतिनिधित्व करती हैं।

संक्षेप में, हम निम्नलिखित बता सकते हैं: टीएलआर जन्मजात और अधिग्रहित प्रतिरक्षा के सबसे महत्वपूर्ण नियामक हैं; टीएलआर की अभिव्यक्ति न केवल प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं के नियमन के लिए, बल्कि अन्य अंगों और प्रणालियों के लिए भी महत्वपूर्ण है; टीएलआर ओसी द्वारा व्यक्त किए जाते हैं और ट्यूमर प्रक्रिया के विभिन्न चरणों में शामिल हो सकते हैं; उनके लिगेंड्स के साथ टीसी टीएलआर की बातचीत उत्तेजक प्रभावों की व्यापकता के साथ ट्यूमर के विकास की उत्तेजना और निषेध द्वारा प्रकट की जा सकती है; विभिन्न तंत्रों द्वारा उनके लिगैंड्स के साथ टीएलआर की बातचीत के परिणामस्वरूप ट्यूमर के विकास की उत्तेजना प्रदान की जाती है; टीएलआर को इम्यूनोथेरेपी के लिए लक्ष्य माना जा सकता है।

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सेल टोल जैसा रिसेप्टर 9 ( टोल की तरह रिसेप्टर 9, TLR9) - शरीर की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की "पहली पंक्ति" के प्रतिनिधियों में से एक - विशेष रूप से वायरल और बैक्टीरियल डीएनए को बांधता है, जिससे विशिष्ट एम-आकार की डिमेरिक संरचनाएं बनती हैं। रोगजनक डीएनए के साथ बातचीत इसमें एक विशेष घटक की उपस्थिति के कारण होती है - साइटोसिन-फॉस्फेट-गुआनिन (सीपीजी) डाइन्यूक्लियोटाइड मोटिफ, जो चुनिंदा साइटों पर रिसेप्टर को बांधता है। "रिसेप्टर-मोटिफ" कॉम्प्लेक्स की क्रिस्टल संरचना की स्थापना ने जन्मजात प्रतिरक्षा के इस घटक के काम की ख़ासियत को बेहतर ढंग से समझने में मदद की।

रिसेप्टर के लिए CpG मोटिफ के बंधन की ख़ासियत के एक विस्तृत अध्ययन से पता चला है कि एक डाइन्यूक्लियोटाइड की इम्युनोस्टिमुलेटरी गतिविधि कई महत्वपूर्ण कारकों पर निर्भर करती है।

सबसे पहलाऔर इनमें से सबसे स्पष्ट "शत्रुतापूर्ण" डीएनए में अनमेथिलेटेड साइटोसिन-गुआनिन अनुक्रमों की मात्रा है। जीवाणु की न्यूक्लियोटाइड श्रृंखला में जितने अधिक CpG रूपांकन मौजूद होंगे, उतने ही अधिक रिसेप्टर्स इसे बांधेंगे।

दूसराजिस विशेषता को हम पहचानने में कामयाब रहे, वह मकसद का एक निश्चित "टेम्पलेट" है, जिसे सूत्र द्वारा व्यक्त किया गया है आरआर तटरक्षक Y Y(कहां साथ- साइटोसिन, जी- ग्वानिन, और आरतथा यू- क्रमशः कोई भी प्यूरीन और पाइरीमिडीन बेस)। यह उल्लेखनीय है कि C और G के व्युत्क्रमण से केवल एक निष्क्रिय मोनोमेरिक TLR9-CpG कॉम्प्लेक्स का निर्माण होता है, जबकि एक सक्रिय के गठन का तात्पर्य है डिमेरिक एम-आकार काएक रिसेप्टर के साथ संरचना: 2: 2 का लिगैंड अनुपात।

तीसराकारक रिसेप्टर का प्रसंस्करण है, जो एक स्टोइकोमेट्रिक डिमर के गठन के लिए आवश्यक है। यदि कोई प्रसंस्करण नहीं था या यह गलत हो गया था, तो व्यावहारिक रूप से केवल मोनोमेरिक रूप बनते थे। अनबाउंड टीएलआर 9 डिमर एक तथाकथित जेड-लूप है जो ल्यूसीन-समृद्ध क्षेत्रों से बना है ( ल्यूसीन युक्त रिपीट, LRR) (चित्र एक)।

CpG मोटिफ को रिसेप्टर साइट से बांधने की क्रियाविधि को अध्ययन के लेखकों द्वारा वाक्पटु रूप से डब किया गया था। आणविक चिपकने वाला". एकल-फंसे डीएनए का एक टुकड़ा रिसेप्टर के चारों ओर लपेटा जाता है, जो प्रोटीन अणु के एन-टर्मिनस से शुरू होता है और कई एलआरआर साइटों में फैला होता है। यह सिर्फ एक न्यूक्लियोटाइड श्रृंखला है जो टीएलआर 9 के आवश्यक क्षेत्रों को कसकर घेर सकती है: जब प्रयोगों में डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए का उपयोग करने का प्रयास किया गया, तो रिसेप्टर की आत्मीयता में तेजी से कमी आई।

CpG मूल भाव, उपरोक्त टेम्पलेट के अनुसार, एक हेक्सामर के रूप में दर्शाया गया, दो दर्जन अमीनो एसिड के साथ हाइड्रोजन बांड की एक जटिल प्रणाली का गठन किया और इसके अतिरिक्त एक दर्जन से अधिक अवशेषों के साथ वैन डेर वाल्स इंटरैक्शन द्वारा समन्वित किया गया। यह महत्वपूर्ण है कि दो डीएनए अणु इस तरह के "फ्लैंकिंग हमले" के अधीन हों, क्योंकि बाध्य रिसेप्टर कॉम्प्लेक्स रूप में मौजूद है होमोडीमर(रेखा चित्र नम्बर 2)। अमीनो एसिड की प्रचुरता के बावजूद जो CpG मोटिफ को बांधते हैं, उनमें से कुछ के उत्परिवर्तन, यहां तक ​​​​कि व्यक्तिगत रूप से, रिसेप्टर को डाइन्यूक्लियोटाइड के आसंजन को गंभीरता से कम कर सकते हैं।

TLR9 कार्य की इतनी गहन पहचान कैसे उपयोगी हो सकती है? बेशक, इन रिसेप्टर्स की गतिविधि को उत्तेजित करने या इसके विपरीत, लक्षित दवाओं का निर्माण। प्रतिरक्षा प्रणाली के कामकाज में गड़बड़ी (सक्रियण और दमन दोनों की दिशा में) कई संक्रामक और स्व-प्रतिरक्षित बीमारियों का आधार है। सहज प्रतिरक्षा के प्रतिभागियों के काम की संरचना और तंत्र का ज्ञान निस्संदेह उन्हें विनियमित करने और "खोए" मापदंडों को सामान्य करने की अनुमति देगा।

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परिचय

टोल-जैसे रिसेप्टर्स (टीएलआर) जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली के मुख्य घटक हैं, जो रोगजनकों के क्रमिक रूप से संरक्षित आणविक संरचनाओं (पीएएमपी - रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न) की विशिष्ट मान्यता में मध्यस्थता करते हैं। टोल-जैसे रिसेप्टर्स विभिन्न प्रकार की कोशिकाओं पर मौजूद होते हैं - एपिथेलियल से लेकर इम्युनोकोम्पेटेंट तक। जैसा कि ज्ञात है, जब टीएलआर अपने स्वयं के लिगेंड्स से बांधता है, तो कई एडेप्टर प्रोटीन और किनेसेस सक्रिय होते हैं, जो प्रमुख प्रिनफ्लेमेटरी कारकों के प्रेरण में शामिल होते हैं। इस प्रेरण का परिणाम कई एंटी-एपोप्टोटिक प्रोटीन, प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स, जीवाणुरोधी प्रोटीन, और डेंड्राइटिक कोशिकाओं की परिपक्वता के माध्यम से एक अधिग्रहित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति के परिणामस्वरूप एक सहज प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का विकास है, एंटीजन प्रस्तुति , आदि।

शरीर की विशिष्ट और गैर-विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं को बढ़ाने की उनकी क्षमता के कारण, टोल-जैसे रिसेप्टर एगोनिस्ट ने न केवल संक्रामक रोगों के उपचार में, बल्कि विभिन्न घातक नियोप्लाज्म के कीमोथेरेपी में सहायक के रूप में भी आवेदन पाया है। हालांकि, आज तक, ट्यूमर पर टीएलआर के मौलिक रूप से विभिन्न प्रभावों का वर्णन किया गया है। एक ओर, यह दिखाया गया है कि टीएलआर (और उनके लिगेंड्स) ट्यूमर के विकास के शमनकर्ता के रूप में कार्य कर सकते हैं; दूसरी ओर, टीएलआर ट्यूमर की प्रगति को प्रोत्साहित कर सकते हैं और कीमोथेरेपी के लिए ट्यूमर प्रतिरोध को प्रभावित कर सकते हैं। यह समीक्षा ट्यूमर के विकास पर टीएलआर और उनके एगोनिस्ट के प्रभाव पर डेटा को सारांशित करती है और इस तरह के मतभेदों को अंतर्निहित मुख्य तंत्र का विश्लेषण करती है।

संकेताक्षर टीएलआर - टोल-जैसे रिसेप्टर्स; एलपीएस - लिपोपॉलीसेकेराइड; एनएफ-केबी - परमाणु प्रतिलेखन कारक केबी; पीआरआर - पैटर्न पहचान रिसेप्टर्स; पीएएमपी - रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न; डीएएमपी - क्षति के साथ जुड़े आणविक पैटर्न; आईआरएफ - इंटरफेरॉन-विनियमन कारक, एसएसआई डीएसआरएनए - सिंगल और डबल-स्ट्रैंडेड राइबोन्यूक्लिक एसिड; टीएनएफ-बी - ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर बी; आईएल - इंटरल्यूकिन; आईएफएन - इंटरफेरॉन; एनके कोशिकाएं - प्राकृतिक हत्यारा कोशिकाएं; miRNA - छोटा दखल देने वाला आरएनए; टीजीएफ एक परिवर्तनकारी वृद्धि कारक है।

1. खोज का इतिहास

रिसेप्टर प्रतिरक्षा एंटीकैंसर रोगज़नक़

1985 में, फल मक्खी में विभिन्न उत्परिवर्तन का अध्ययन करते हुए, प्रसिद्ध जर्मन जीवविज्ञानी क्रिस्टियन नुस्लीन-वोल्हार्ड ने शरीर के अविकसित उदर भाग के साथ उत्परिवर्ती लार्वा की खोज की। उनकी तात्कालिक पंक्ति थी "दास वार जा टोल!" ("यह एक वर्ग है!")। एपिथेट टोल (ठंडा) बाद में संबंधित जीन को इसके नाम के रूप में दिया गया था।

1996 में, यह पता चला कि यह जीन न केवल भ्रूण के विकास के दौरान डोरसोवेंट्रल ध्रुवीकरण के लिए जिम्मेदार है, बल्कि ड्रोसोफिला के फंगल संक्रमण के प्रतिरोध के लिए भी जिम्मेदार है। फ्रांसीसी वैज्ञानिक जूल्स हॉफमैन की इस खोज को 2011 के नोबेल पुरस्कार से सम्मानित किया गया था। 1997 में, येल विश्वविद्यालय के रुस्लान मेडज़िटोव और चार्ल्स जेनवे ने स्तनधारियों (जिसे अब TLR4 कहा जाता है) में एक टोल-जैसे समरूप जीन की खोज की। यह पता चला कि टीएलआर 4 परमाणु कारक कप्पा-बी एनएफ-केबी को इंटरल्यूकिन -1 की तरह ही सक्रिय करता है। अंत में, 1998 में, यह पाया गया कि रिसेप्टर के लिए लिगैंड ग्राम-नेगेटिव बैक्टीरिया, लिपोपॉलीसेकेराइड का एक सेल वॉल घटक है।

2. प्रतिरक्षा प्रणाली का टीएलआर

2.1 टीएलआर संरचना

उनके संरचनात्मक संगठन द्वारा, TLRs IL-1 रिसेप्टर परिवार (IL-1R) से संबंधित हैं। टीएलआर ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन होते हैं जो कोशिका की सतह पर और उप-कोशिकीय डिब्बों (जैसे एंडोसोम) में व्यक्त किए जाते हैं। टीएलआर का स्थानीयकरण उस प्रकार के लिगैंड से जुड़ा है जिसे वह पहचानता है। तो, टीएलआर 1, 2, 4, 5, 6, जो संरचनात्मक जीवाणु घटकों को बांधते हैं, कोशिका की सतह पर स्थानीयकृत होते हैं, जबकि टीएलआर 3, 7, 8, 9, जो मुख्य रूप से वायरस से जुड़ी संरचनाओं को पहचानते हैं - न्यूक्लिक एसिड (डीएसआरएनए, एसएसआरएनए) , डीएनए), एंडोसोम में स्थित होते हैं, जहां वे विषाणुओं के विप्रोटीनीकरण के बाद लिगैंड्स के साथ बातचीत करते हैं।

टीएलआर संरचना में, एन-टर्मिनल ल्यूसीन-समृद्ध (एलआरआर) डोमेन प्रतिष्ठित है, जो लिगैंड बाइंडिंग, ट्रांसमेम्ब्रेन डोमेन और सी-टर्मिनल इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग डोमेन (आईएल -1 आर के इंट्रासेल्युलर डोमेन के समरूप) के लिए जिम्मेदार है।

टीएलआर मानव शरीर में अधिकांश सेल प्रकारों में व्यक्त किए जाते हैं, जिनमें गैर-हेमटोपोइएटिक उपकला और एंडोथेलियल कोशिकाएं शामिल हैं। एक साथ व्यक्त टीएलआर की संख्या और उनका संयोजन प्रत्येक प्रकार की कोशिकाओं के लिए विशिष्ट है, और अधिकांश टीएलआर हेमेटोपोएटिक मूल की कोशिकाओं में हैं, जैसे कि मैक्रोफेज, न्यूट्रोफिल, डेंड्राइटिक कोशिकाएं

वर्तमान में, स्तनधारियों में 13 अलग-अलग टीएलआर, मनुष्यों में 10 और चूहों में 12 की पहचान की गई है। टीएलआर 1 से 9 तक मनुष्यों और चूहों में संरक्षित हैं। हालाँकि, मतभेद भी हैं। जीन एन्कोडिंग TLR10 केवल मनुष्यों में पाया जाता है, और TLR11 दोनों प्रजातियों में पाया जाता है, लेकिन यह केवल चूहों में ही कार्य करता है।

टीएलआर की मुख्य विशेषता जो उन्हें अधिग्रहित प्रतिरक्षा रिसेप्टर्स (टी और बी-सेल रिसेप्टर्स) से अलग करती है, उनकी अद्वितीय एपिटोप्स को पहचानने की क्षमता नहीं है, लेकिन क्रमिक रूप से संरक्षित रोगज़नक़ से जुड़े आणविक संरचनाएं (पीएएमपी), व्यापक रूप से सूक्ष्मजीवों और वायरस के सभी वर्गों में प्रतिनिधित्व करते हैं। , उनकी रोगजनकता की परवाह किए बिना। अधिकांश टीएलआर में पीएएमपी मान्यता की विशिष्टता का अच्छी तरह से अध्ययन किया जाता है; आज, लिगैंड्स टीएलआर 1-9 और 11 ज्ञात हैं (चित्र 1)। TLR10 (मानव), 12 और 13 (माउस) की जैविक भूमिका और विशिष्टता अज्ञात रहती है।

सबसे प्रसिद्ध माइक्रोबियल टीएलआर लिगेंड्स:

बैक्टीरियल लिपोपेप्टाइड्स, लिपोटेइकोइक एसिड और पेप्टिडोग्लाइकेन्स; माइकोबैक्टीरियम लिपोरैबिडोमैनन; कवक ज़ीमोसन की कोशिका भित्ति का एक घटक, जो TLR2 से बंधता है, TLR1, TLR6 और CD14 के साथ हेटेरोडिमर्स बनाता है;

ग्राम-नकारात्मक बैक्टीरिया का एलपीएस, टीएलआर4 लिगैंड;

बैक्टीरियल फ्लैगेला का एक घटक - फ्लैगेलिन, जो टीएलआर 5 को सक्रिय करता है; प्रोटोजोआ की प्रोफिलिन जैसी संरचनाएं जो TLR11 से बंधती हैं;

TLR9 द्वारा मान्यता प्राप्त डीएनए (अनमेथिलेटेड CpG सीक्वेंस);

dsRNA - TLR3 लिगैंड;

ssRNA - TLR7 और TLR8 के लिए लिगैंड्स।

हाल ही में, यह दिखाया गया था कि टीएलआर को कई अंतर्जात अणुओं द्वारा सक्रिय किया जा सकता है - एलर्माइन्स (हयालूरोनिक एसिड, हीट शॉक प्रोटीन, आदि), जो ऊतक विनाश के दौरान दिखाई देते हैं। इन यौगिकों, प्रकृति और संरचना में विषम (पीएएमपी और एलर्माइन), टीएलआर द्वारा मान्यता प्राप्त, वर्तमान में एक परिवार में संयुक्त हैं, जिसे डीएएमपी (क्षति से जुड़े आणविक पैटर्न) कहा जाता है।

2.2 टीएलआर का अपने स्वयं के लिगैंड्स के साथ अंतःक्रिया

अब, टीएलआर की संरचना और कार्यों का वर्णन करने से, आइए हम उन घटनाओं की ओर बढ़ें जो उनके स्वयं के लिगैंड्स से बंधे होने के बाद सामने आती हैं।

टीएलआर के लिए लिगैंड का बंधन टीएलआर के साइटोप्लाज्मिक टीआईआर डोमेन से उत्पन्न होने वाले संकेतों का एक झरना शुरू करता है। एडेप्टर अणुओं MyD88 (माइलॉयड विभेदन कारक 88), TIRAP (TIR डोमेन-युक्त एडेप्टर), TICAM1 (TRIF), TICAM2 (TIR युक्त एडेप्टर अणु) के माध्यम से TIR डोमेन से संकेत संबंधित किनेसेस (TAK, IKK) को प्रेषित किया जाता है। , TBK, MAPK, JNKs, p38, ERK, Akt, आदि), जो ट्रांसक्रिप्शन कारकों (NF-kB, AP-1 और IRF) को अलग-अलग सक्रिय करते हैं, जो विभिन्न प्रो-भड़काऊ और रोगाणुरोधी कारकों की अभिव्यक्ति के लिए जिम्मेदार हैं। इस मामले में, टीएलआर 3 को छोड़कर सभी टीएलआर, MyD88 का उपयोग करके किनेसेस को एक संकेत प्रेषित करते हैं। TLR3 TICAM1 और TLR4 के माध्यम से MyD88 और TICAM1 दोनों के माध्यम से सिग्नल प्रसारित करता है।

एक कारक या किसी अन्य की सक्रियता टीएलआर के प्रकार से निर्धारित होती है जिससे संकेत प्रेषित होता है। तो, लगभग सभी टीएलआर (टीएलआर 2 और इसके कोरसेप्टर्स - टीएलआर 1 और टीएलआर 6, साथ ही टीएलआर 4-9, टीएलआर 11), अपने स्वयं के लिगैंड से जुड़कर, एनएफ-केबी को सक्रिय करने में सक्षम हैं - इस तरह की अभिव्यक्ति को विनियमित करने वाले मुख्य कारकों में से एक आईएल-1, -6, -8, आदि के रूप में प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स। प्रिनफ्लेमेटरी ट्रांसक्रिप्शन कारकों के एक अन्य परिवार का सक्रियण - आईआरएफ टीएलआर 3, 4, 7-9 के माध्यम से सिग्नल ट्रांसडक्शन के कारण होता है। TLR3 या TLR4 के माध्यम से प्रेषित सिग्नल IRF3 के सक्रियण की ओर ले जाते हैं, जो IFN-β की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है और इसे एंटीवायरल प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं का एक महत्वपूर्ण घटक माना जाता है। TLR7-9 के माध्यम से सिग्नलिंग IRF5 और IRF7 की सक्रियता और IFN-β की अभिव्यक्ति की ओर जाता है, जो एंटीवायरल रक्षा में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। TLR2 या TLR5 के माध्यम से सिग्नलिंग से IRF परिवार के कारक सक्रिय नहीं होते हैं।

इस प्रकार, अपने स्वयं के लिगैंड के साथ एक निश्चित प्रकार के टीएलआर की बातचीत एक सिग्नलिंग कैस्केड की शुरुआत करती है, जो जीन के एक विशिष्ट संयोजन (साइटोकिन्स, रोगाणुरोधी अणु, आदि) की अभिव्यक्ति की सक्रियता की ओर ले जाती है। हालाँकि, वर्तमान में, टीएलआर-निर्भर सिग्नलिंग मार्ग के सक्रियण और बाद के प्रभावों के विकास में बहुत कुछ अस्पष्ट है। उपलब्ध वैज्ञानिक साहित्य में कुछ टीएलआर की सक्रियता के जवाब में होने वाले पूर्ण प्रतिलेख और प्रोटिओमिक परिवर्तनों की विशेषता वाले डेटा का अभाव है।

3. टीएलआर कार्य

शरीर में किए गए कार्यों के अनुसार, टीएलआर पीआरआर परिवार से संबंधित हैं, जो क्रमिक रूप से संरक्षित रोगजनक संरचनाओं (पीएएमपी - रोगज़नक़ से जुड़े आणविक पैटर्न) की विशिष्ट मान्यता में मध्यस्थता करते हैं। पीएएमपी से जुड़कर, टीएलआर जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय करते हैं और बड़े पैमाने पर अनुकूली प्रतिरक्षा के विकास को निर्धारित करते हैं। टीएलआर की सबसे रूढ़िवादी भूमिका त्वचा में रोगाणुरोधी प्रतिरक्षा की सक्रियता, श्वसन, जठरांत्र और मूत्रजननांगी पथ के श्लेष्म झिल्ली है।

टीएलआर माइक्रोबियल अणुओं को पहचानते हैं, जो एनएफ-केबी कारक की सक्रियता के कारण भड़काऊ प्रतिक्रियाओं के विकास की ओर जाता है, जो प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (टीएनएफ-बी, आईएल -1, आईएल -6, आदि) की अभिव्यक्ति को नियंत्रित करता है। केमोकाइन्स (MCP-1, MCP-3, GMCSF, आदि)।

टीएलआर ऐसे एंटीमाइक्रोबियल कारकों जैसे डिफेंसिन (बी और सी), फॉस्फोलिपेज़ ए 2, लाइसोजाइम, आदि के ट्रांसक्रिप्शनल और पोस्ट-ट्रांसलेशनल रेगुलेशन (प्रोटियोलिटिक क्लीवेज और स्राव) में शामिल हैं। टीएलआर फागोसाइट्स द्वारा सूक्ष्मजीवों के तेज को बढ़ाते हैं और विनियमित करके उनकी निष्क्रियता को अनुकूलित करते हैं। नाइट्रिक ऑक्साइड और पेरोक्साइड रेडिकल्स की रिहाई।

यह ज्ञात है कि एंडोथेलियल कोशिकाओं की सतह पर स्थित टीएलआर ल्यूकोसाइट्स के प्रवास को सूजन फोकस में मध्यस्थता करते हैं, ल्यूकोसाइट आसंजन अणुओं की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करते हैं - ई-सेलेक्टिन और आईसीएएम -1।

टीएलआर की उत्तेजना से स्ट्रोमल और हेमटोपोइएटिक दोनों कोशिकाओं में इंटरफेरॉन (आईएफएन) -बी / के उत्पादन में सीधे वृद्धि होती है, जो शरीर को वायरल और कुछ जीवाणु संक्रमण से बचाने के लिए महत्वपूर्ण है। इसके अलावा, हाल ही में यह पाया गया कि टीएलआर, कई अणुओं (एफएडीडी, कैस्पेज़ 8, प्रोटीन किनसे आर (पीकेआर)) को सक्रिय करके या आईएफएन-बी / डब्ल्यू की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करके, एपोप्टोसिस के विकास को प्रेरित कर सकता है, एक महत्वपूर्ण तंत्र जो रोगजनक सूक्ष्मजीवों से कोशिकाओं की रक्षा करता है।

यह दिखाया गया है कि टीएलआर अनुकूली प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के नियमन में एक केंद्रीय भूमिका निभाते हैं। इस प्रकार, पेशेवर एंटीजन-प्रेजेंटिंग डेंड्राइटिक कोशिकाओं का टीएलआर-निर्भर सक्रियण कई प्रक्रियाओं में एक निर्णायक क्षण है जो अनुकूली प्रतिरक्षा के विकास के लिए मौलिक हैं: परिपक्व टी-कोशिकाओं की सक्रियता; माइक्रोबियल एंटीजन का प्रसंस्करण और प्रस्तुति; भोले CD4 + T कोशिकाओं के सक्रियण के लिए आवश्यक सह-उत्तेजक अणुओं (CD80, CD86) की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति; IL-6 के उत्पादन के माध्यम से नियामक टी कोशिकाओं का दमन। यह भी ज्ञात है कि संक्रमण के दौरान बी कोशिकाओं के प्रसार और परिपक्वता के लिए टीएलआर-निर्भर सक्रियण महत्वपूर्ण है।

इस प्रकार, टीएलआर शरीर में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं, जिसमें विभिन्न प्रकार के रोगजनकों (प्रोटोजोआ, कवक, बैक्टीरिया, वायरस) के अंतर्ग्रहण के जवाब में भड़काऊ प्रतिक्रियाओं (जन्मजात प्रतिरक्षा की सक्रियता) का विकास होता है। इसके अलावा, आधुनिक अवधारणाओं के अनुसार, टीएलआर के माध्यम से रोगजनकों की पहचान रक्षा की दूसरी पंक्ति - अनुकूली प्रतिरक्षा के गठन में एक महत्वपूर्ण क्षण है। यह भी दिखाया गया है कि टीएलआर आंत के सामान्य कामकाज में शामिल हैं, वे ऑटोइम्यून बीमारियों (सिस्टमिक ल्यूपस), गठिया, एथेरोस्क्लेरोसिस, आदि की प्रगति के विकास में शामिल हैं।

3.1 टीएलआर की एंटीट्यूमर गतिविधि

कई टीएलआर एगोनिस्ट वर्तमान में एंटीनोप्लास्टिक एजेंटों के रूप में नैदानिक ​​​​परीक्षणों में हैं। इस प्रकार, प्राकृतिक (ssRNA) और सिंथेटिक (imiquimod) एगोनिस्ट TLR7 और 8 ने क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया और त्वचा के ट्यूमर के खिलाफ उच्च गतिविधि दिखाई। लिगैंड टीएलआर 9 - सीपीजी, लिम्फोमा, ब्रेन ट्यूमर, किडनी, त्वचा के विकास को दबाने में सक्षम है। और लिगैंड टीएलआर 3 - पॉली (आईसी) का न केवल ट्यूमर कोशिकाओं पर, बल्कि पर्यावरण की कोशिकाओं (उदाहरण के लिए, एंडोथेलियम) पर भी प्रॉपोपोटिक प्रभाव पड़ता है।

यह दिखाया गया है कि टीएलआर 4 एगोनिस्ट - ग्राम-नेगेटिव बैक्टीरिया के एलपीएस और ओके -432 (ग्रुप ए स्ट्रेप्टोकोकी से एक तैयारी) में इंट्राट्यूमोरली प्रशासित होने पर उच्च एंटीट्यूमर गतिविधि होती है। हालांकि, जब व्यवस्थित रूप से प्रशासित किया गया, तो दोनों दवाओं (एलपीएस और ओके432) में ट्यूमर के विकास को रोकने की क्षमता नहीं थी। वर्तमान में, कोलोरेक्टल ट्यूमर और फेफड़ों के कैंसर के खिलाफ एक एजेंट के रूप में, ओके -432 दवा नैदानिक ​​​​परीक्षणों के दूसरे चरण से गुजर रही है। यह भी दिखाया गया है कि OM-174, TLR2 / 4 का एक रासायनिक एगोनिस्ट, मेलेनोमा की प्रगति को दबाने और साइक्लोफॉस्फेमाइड के साथ सह-प्रशासित होने पर प्रायोगिक जानवरों के अस्तित्व को बढ़ाने में सक्षम है। इन प्रयोगों में, TLR2 / 4 एगोनिस्ट TNF-β स्राव और इंड्यूसिबल NO सिंथेज़ की अभिव्यक्ति को प्रेरित करने के लिए पाए गए। जैसा कि ज्ञात है, NO कीमोथेरेपी के लिए प्रतिरोधी ट्यूमर कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को प्रेरित करने में सक्षम है, और इस तरह चूहों के जीवनकाल को बढ़ाता है। माइक्रोबियल मूल की एक अन्य प्रसिद्ध एंटीकैंसर दवा जो टीएलआर-निर्भर प्रतिक्रियाओं (टीएलआर 2, 4, 9) को सक्रिय करती है, बीसीजी है। 30 से अधिक वर्षों से मूत्राशय के ट्यूमर के उपचार में इस दवा का अपेक्षाकृत सफलतापूर्वक उपयोग किया गया है।

सामान्य तौर पर, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि विभिन्न टीएलआर एगोनिस्ट वर्तमान में विभिन्न मूल के ट्यूमर के खिलाफ एजेंट के रूप में नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रहे हैं।

टीएलआर की एंटीट्यूमर गतिविधि के मुख्य तंत्रों में से एक ट्यूमर-विशिष्ट प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के विकास को प्रोत्साहित करने की उनकी क्षमता है। तो, टीएलआर सक्रियण:

1) एनके कोशिकाओं, साइटोटोक्सिक टी कोशिकाओं और टाइप आई टी हेल्पर कोशिकाओं के ट्यूमर में प्रवासन (प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से) को उत्तेजित करता है, जो विभिन्न प्रभावकारी तंत्रों (पेर्फोरिन, ग्रैनजाइम, आईएफएन-जी, आदि का स्राव) का उपयोग करके ट्यूमर कोशिकाओं के लसीका का कारण बनता है। ;

2) टाइप I IFN (IFN-b, c) के स्राव की ओर जाता है। टीएलआर की एंटीट्यूमर गतिविधि का एक अन्य संभावित तंत्र ट्यूमर-दबाने वाले प्रकार एम 1 के लिए ट्यूमर-उत्तेजक प्रकार के मैक्रोफेज (एम 2) के टीएलआर-निर्भर संक्रमण की संभावना है। एम 2 प्रकार के मैक्रोफेज को टीजीएफ-β और आईएल -10 जैसे साइटोकिन्स की अभिव्यक्ति की विशेषता है, ऊतक मरम्मत और रीमॉडेलिंग के लिए आवश्यक घटक। TGF-B ट्यूमर कोशिकाओं के प्रसार को उत्तेजित करता है, IL-10 Th2 की ओर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के विकास को निर्देशित करता है, जिससे सेलुलर एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा के विकास को अवरुद्ध करता है। M1 प्रकार के मैक्रोफेज, इसके विपरीत, IL-1, -6, -12, TNF-b, IFN-g व्यक्त करते हैं और एक एंटीट्यूमर सेलुलर (Th1) प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के विकास को प्रोत्साहित करते हैं।

3.2 टीएलआर . की ट्यूमर-उत्तेजक गतिविधि

जैसा कि आप जानते हैं, पुराने संक्रमण और सूजन सबसे महत्वपूर्ण कारक हैं जो घातक नवोप्लाज्म के विकास को प्रोत्साहित करते हैं। विशेष रूप से, पेट के कैंसर को हेलिकोबैक्टर पाइलोरी जैसे रोगज़नक़ों के कारण होने वाली पुरानी सूजन से जोड़ा जा सकता है, और पाचन तंत्र की पुरानी सूजन अक्सर कोलन कैंसर के विकास से जुड़ी होती है। इसके अलावा, यह दिखाया गया है कि गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं का उपयोग कुछ प्रकार के घातक नवोप्लाज्म के विकास के जोखिम को कम कर सकता है।

टीएलआर मनुष्यों और जानवरों की जन्मजात प्रतिरक्षा प्रणाली में एक महत्वपूर्ण कड़ी हैं; जब कोशिकाएं विभिन्न रोगजनकों के संपर्क में आती हैं तो वे भड़काऊ प्रतिक्रियाओं के विकास में शामिल होती हैं। वर्तमान में, विभिन्न मूल के ट्यूमर के विकास और प्रगति में टीएलआर की भूमिका का सक्रिय रूप से अध्ययन किया जा रहा है। टीएलआर कई तंत्रों के माध्यम से ट्यूमर के गठन के विकास और उत्तेजना में शामिल हो सकते हैं।

पुरानी सूजन और ट्यूमर के गठन के बीच संबंध निर्धारित करने वाले सबसे महत्वपूर्ण कारकों में से एक एनएफ-केबी है। यह कारक 90% से अधिक मानव ट्यूमर में सक्रिय रूप से सक्रिय होता है, जिसमें तीव्र और पुरानी माइलॉयड ल्यूकेमिया, प्रोस्टेट कैंसर, मल्टीपल मायलोमा, घातक हेपेटोमा (यकृत कैंसर), आदि शामिल हैं।

इस संबंध में, एनएफ-केबी को सक्रिय करने में सक्षम एजेंट सीधे ट्यूमर के विकास और प्रगति की प्रक्रिया में शामिल हो सकते हैं। जैसा कि आप जानते हैं, कोशिका की सतह पर टीएलआर के साथ रोगजनकों की बातचीत से एनएफ-केबी की सक्रियता होती है और एनएफ-केबी-निर्भर जीन की अभिव्यक्ति होती है, जो कार्सिनोजेनेसिस की उत्तेजना में टीएलआर की भागीदारी को निर्धारित करती है। एनएफ-केबी के सक्रियण से साइटोकिन्स आईएल-1, आईएल-2, आईएल-6, आईएल-10, टीएनएफ-बी के उत्पादन में वृद्धि होती है; केमोकाइन के उत्पादन में वृद्धि के परिणामस्वरूप सूजन की साइट पर प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं का प्रवास; पुरानी सूजन "बनाए रखना"; एंटीपैप्टोटिक कारकों, आदि के उत्पादन में वृद्धि। ये गुण एपोप्टोसिस और साइटोटोक्सिसिटी को दबाने के साथ-साथ एंजियोजेनेसिस को शामिल करके ट्यूमर के अस्तित्व और प्रगति को सुनिश्चित कर सकते हैं।

अब यह ज्ञात है कि विभिन्न ट्यूमर की कोशिकाओं में टीएलआर का स्तर बढ़ जाता है, और टीएलआर जीन के नॉकआउट वाले चूहों में, इंड्यूसिबल ट्यूमर की घटना कम हो जाती है। इसके अलावा, प्रोस्टेट ट्यूमर कोशिकाओं या सिर और गर्दन के ट्यूमर की सतह पर टीएलआर अभिव्यक्ति में वृद्धि उनके प्रसार को उत्तेजित कर सकती है।

हुआंग एट अल। पता चला है कि लिस्टेरिया मोनोसाइटोजेन्स का प्रत्यक्ष ट्यूमर-उत्तेजक प्रभाव होता है जो डिम्बग्रंथि के कैंसर कोशिकाओं में टीएलआर 2-निर्भर सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय करने की क्षमता से जुड़ा होता है। इसके अलावा, एल मोनोसाइटोजेन्स के कारण एनएफ-केबी के टीएलआर 2-निर्भर सक्रियण ने कीमोथेरेपी दवाओं की कार्रवाई के लिए ट्यूमर कोशिकाओं के प्रतिरोध में वृद्धि की।

ट्यूमर की प्रगति के साथ टीएलआर 2 के संबंध की पुष्टि एक अन्य स्वतंत्र अध्ययन में हुई है जिसमें करिन एट अल। फेफड़ों के कैंसर के मेटास्टेसिस में इस रिसेप्टर की महत्वपूर्ण भूमिका साबित हुई। यह पता चला कि टीएलआर 2 नॉकआउट चूहों में, मेटास्टेसिस और ट्यूमर की प्रगति जंगली प्रकार के चूहों की तुलना में बहुत धीमी गति से होती है। फेफड़े के कैंसर की प्रगति में एक महत्वपूर्ण भूमिका मायलोइड कोशिकाओं द्वारा निभाई गई थी, जो टीएनएफ-बी को व्यक्त करते हैं, जो कि छद्म (बाह्य मैट्रिक्स के प्रोटीओग्लिकैन, एक टीएलआर 2 लिगैंड, जिसका स्तर कई प्रकार के ट्यूमर कोशिकाओं में बढ़ जाता है) के साथ उनकी उत्तेजना के जवाब में होता है। हमारे अध्ययन ने ट्यूमर की प्रगति में टीएलआर 2 की भूमिका की भी जांच की। विशेष रूप से, यह पता चला है कि माइकोप्लाज्मा संक्रमण (माइकोप्लाज्मा आर्गिनिनी) या टीएलआर 2 को व्यक्त करने वाली कोशिकाओं में इस रोगज़नक़ के संरचनात्मक घटकों (एलएएमबी) को जोड़ने से उनमें एपोप्टोसिस का दमन होता है, साथ ही विवो में ट्यूमर के विकास में वृद्धि होती है। इस प्रकार, यह दिखाया गया है कि टीएलआर का मायलोइड लाइन की कोशिकाओं के माध्यम से एक अप्रत्यक्ष ट्यूमर-उत्तेजक प्रभाव हो सकता है।

इसी तरह के डेटा टीएलआर परिवार के एक अन्य सदस्य, टीएलआर 4 के लिए प्राप्त किए गए थे। इस रिसेप्टर, एलपीएस के लिगैंड के प्रणालीगत (अंतःशिरा) प्रशासन ने ट्यूमर कोशिकाओं (स्तन एडेनोकार्सिनोमा) के प्रवास को प्रेरित किया और उनकी आक्रमण को बढ़ाया, और ट्यूमर में एंजियोजेनेसिस को भी उत्तेजित किया। इसी तरह के परिणाम एक अन्य मॉडल - आंतों के एडेनोकार्सिनोमा का उपयोग करके प्राप्त किए गए थे: एलपीएस ने ट्यूमर कोशिकाओं के अस्तित्व में वृद्धि की, उनके प्रसार को उत्तेजित किया, और इंट्रापेरिटोनियल रूप से प्रशासित होने पर मेटास्टेसिस में वृद्धि हुई। इसके अलावा, हुआंग एट अल। ने दिखाया कि टीएलआर4 को व्यक्त करने वाली ट्यूमर कोशिकाएं आइसोजेनिक लाइन के चूहों की तुलना में रोग के काफी अधिक आक्रामक पाठ्यक्रम (जानवरों के जीवन काल को छोटा करने) का कारण बनती हैं जिसमें टीएलआर4 एक विशिष्ट miRNA द्वारा निष्क्रिय होता है। प्राप्त आंकड़ों ने सुझाव दिया कि टीएलआर 4-पॉजिटिव ट्यूमर की प्रगति अंतर्जात लिगैंड्स (हीट शॉक प्रोटीन; β-डिफेंसिन; आंत से निष्कासित अंतर्जात एलपीएस) से प्रभावित हो सकती है, जो आंशिक रूप से टीएलआर 2 के ट्यूमर-उत्तेजक प्रभाव वाली स्थिति से मिलती जुलती है। अंतर्जात लिगैंड, छद्म।

हालांकि, टीएलआर के ट्यूमर-उत्तेजक प्रभाव को दर्शाने वाले डेटा न केवल टीएलआर 2 और 4 के लिए प्राप्त किए गए थे। यह ज्ञात है कि गर्भाशय ग्रीवा के उपकला कोशिकाओं पर टीएलआर 5 और टीएलआर 9 की बढ़ी हुई अभिव्यक्ति गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर की प्रगति से जुड़ी हो सकती है। फेफड़ों के कैंसर के नैदानिक ​​नमूनों और ट्यूमर सेल लाइनों में उच्च स्तर की टीएलआर9 अभिव्यक्ति पाई गई। इन कोशिकाओं में, विशिष्ट एगोनिस्ट के साथ टीएलआर 9 की उत्तेजना ने ट्यूमर से जुड़े साइटोकिन्स के उत्पादन में वृद्धि की। मानव प्रोस्टेट ट्यूमर कोशिकाओं की सतह पर TLR9 का स्तर भी ऊंचा होता है। CpG ऑलिगोडॉक्सिन्यूक्लियोटाइड्स (ODN-CpG) या बैक्टीरियल डीएनए के साथ ऐसी कोशिकाओं का उपचार, जो TLR9 के लिए लिगैंड के रूप में काम करते हैं, ने ट्यूमर कोशिकाओं के आक्रमण को बढ़ा दिया। टीएलआर 9 सक्रियण के परिणामस्वरूप ट्यूमर कोशिकाओं के बढ़ते आक्रमण को एक उपन्यास तंत्र के रूप में देखा जा सकता है जिसके माध्यम से पुराने संक्रमण प्रोस्टेट ट्यूमर कोशिकाओं के विकास को प्रोत्साहित कर सकते हैं।

हालांकि, टीएलआर के साथ बातचीत के माध्यम से कार्सिनोजेनेसिस को प्रोत्साहित करने की क्षमता न केवल विभिन्न संक्रामक एजेंटों और उनके संरचनात्मक घटकों के पास है। यह ज्ञात है कि डीएएमपी - परिगलन से गुजरने वाली कोशिकाओं के परमाणु और साइटोप्लाज्मिक प्रोटीन - टीएलआर के लिए लिगैंड के रूप में भी काम करते हैं। क्षतिग्रस्त कोशिकाओं से जारी डीएएमपी को प्रतिरक्षा कोशिकाओं की सतह पर विभिन्न टीएलआर द्वारा पहचाना जा सकता है, और टीएलआर-निर्भर संकेतों के बाद के सक्रियण से ट्यूमर की प्रगति को प्रोत्साहित करने के लिए एंटीट्यूमर प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया का दमन हो सकता है और परिणामस्वरूप।

संभावित ट्यूमर-उत्तेजक प्रभावों वाले ऐसे अणुओं में शामिल हैं: हीट शॉक प्रोटीन (HSP60, 70), ATP और यूरिक एसिड, Ca2 + -मॉड्यूलेटिंग प्रोटीन परिवार (S100), HMGB1 प्रोटीन और न्यूक्लिक एसिड, जिनमें से डीएनए-बाध्यकारी प्रोटीन HMGB1 सबसे अच्छा अध्ययन है। ... कोशिका क्षति के परिणामस्वरूप जारी HMGB1 प्रोटीन TLR के साथ बातचीत के माध्यम से प्रतिरक्षा प्रणाली को सक्रिय करता है। सेल संस्कृतियों में यह दिखाया गया है कि HMGB1 प्रोटीन मेलेनोमा, स्तन, बृहदान्त्र, अग्न्याशय और प्रोस्टेट कैंसर कोशिकाओं के विकास को उत्तेजित करता है। HMGB1 ट्यूमर कोशिकाओं और प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं पर TLR2 और TLR4 को सक्रिय करने में सक्षम है और इसके परिणामस्वरूप, ट्यूमर की प्रगति और मेटास्टेसिस को प्रेरित करता है।

यह दिखाया गया है कि मेलेनोमा कोशिकाओं में, S100 परिवार के प्रोटीन के रूप में ऐसे DAMPs की अभिव्यक्ति, जो स्वयं मेलेनोमा कोशिकाओं और परिधीय रक्त लिम्फोसाइटों दोनों के विकास को प्रोत्साहित करने में सक्षम है, एक ऑटोक्राइन ट्यूमर वृद्धि कारक के रूप में कार्य करते हुए बढ़ जाती है। प्रोटीन S100A4, जो TLR के लिए एक लिगैंड के रूप में कार्य करता है, स्तन कैंसर कोशिकाओं के मेटास्टेसिस को उत्तेजित करता है, और इसकी अधिकता खराब रोग का एक संकेतक है। मेटास्टेसिस के साथ S100A4 के जुड़ाव के बावजूद, यह प्रोटीन मैक्रोफेज, लिम्फोसाइट्स और फाइब्रोब्लास्ट द्वारा व्यक्त किया जा सकता है। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि प्राथमिक ट्यूमर द्वारा निर्मित प्रोटीन S100A8 और S100A9, फेफड़ों के ऊतकों में सीरम अमाइलॉइड A (SAA) 3 को सक्रिय करने में सक्षम हैं और इस तरह एक मेटास्टेटिक आला के गठन के लिए स्थितियां बनाते हैं। SAA3 फेफड़े की एंडोथेलियल कोशिकाओं और मैक्रोफेज पर TLR4 के लिए एक लिगैंड के रूप में कार्य करता है। TLR4 सक्रियण ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देने वाले माइक्रोएन्वायरमेंट के निर्माण के कारण प्राथमिक फोकस से फेफड़े के ऊतकों में ट्यूमर कोशिकाओं के प्रवास की सुविधा प्रदान करता है। इस प्रकार, S100-TLR4 सिग्नलिंग मार्ग का दमन फेफड़ों में मेटास्टेस के गठन का प्रभावी ढंग से प्रतिकार कर सकता है।

वर्णित प्रभावों को सारांशित करते हुए, हम यह निष्कर्ष निकाल सकते हैं कि टीएलआर, एक ओर, ट्यूमर की प्रगति में प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष रूप से भाग ले सकते हैं, और दूसरी ओर, ट्यूमर कोशिकाओं के प्रॉपोपोटिक प्रभावों के प्रतिरोध को बढ़ा सकते हैं।

प्रस्तुत आंकड़ों से पता चलता है कि टीएलआर और उनके लिगेंड्स के ट्यूमर-उत्तेजक प्रभावों का एक जटिल तंत्र है जिसका अधिक विस्तार से अध्ययन करने की आवश्यकता है। हालांकि, इस मुद्दे की जटिलता के बावजूद, कई प्रमुख बिंदु हैं जो टीएलआर के ट्यूमर-उत्तेजक प्रभाव को निर्धारित करते हैं:

1) अपने स्वयं के लिगैंड्स के साथ टीएलआर की बातचीत प्रतिलेखन कारक एनएफ-केबी की सक्रियता को प्रेरित करती है और इसके परिणामस्वरूप, विभिन्न प्रो-भड़काऊ साइटोकिन्स (आईएल -6, एमसीपी -1, एमआईएफ, ग्रोब, के उत्पादन में वृद्धि) आदि), साथ ही साथ कई एंटीपैप्टोटिक प्रोटीन, जिससे प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष ट्यूमर-उत्तेजक कार्रवाई को बढ़ावा मिलता है;

2) मायलोइड कोशिकाओं और उनके अग्रदूतों की टीएलआर-निर्भर सक्रियता, जाहिरा तौर पर, मेटास्टेस के गठन में एक निर्धारित कारक है। स्वतंत्र अध्ययनों की एक श्रृंखला से पता चला है कि अस्थि मज्जा (अंतर्जात उत्तेजना के जवाब में) से ऊतक की ओर पलायन करने वाली मायलोइड कोशिकाएं मेटास्टेटिक निचे के निर्माण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। चूंकि यह ज्ञात है कि अंतर्जात (वर्सिकन, फाइब्रोनेक्टिन, आदि) और बहिर्जात (माइक्रोबियल मूल) टीएलआर लिगेंड्स, एक ओर, मायलोइड कोशिकाओं और उनके अग्रदूतों को उत्तेजित करने में सक्षम हैं, और दूसरी ओर, मेटास्टेटिक क्षमता को बढ़ाने के लिए। एक ट्यूमर की, उच्च संभावना के साथ यह मानना ​​संभव है कि मायलोइड कोशिकाओं के टीएलआर-निर्भर सक्रियण और मेटास्टेसिस में उनकी बाद की भागीदारी के बीच संबंध का अस्तित्व;

3) टीएलआर सक्रियण आईएल -8, संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर (वीईजीएफ) और मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनिस (एमएमपी) जैसे एंटीजेनिक कारकों के माध्यम से एंजियोजेनेसिस को उत्तेजित कर सकता है, साथ ही साथ संवहनी पारगम्यता में वृद्धि के साथ ट्यूमर कोशिकाओं के आसंजन और आक्रामक गुणों को बढ़ा सकता है।

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सार 10/07/2013 को जोड़ा गया


एसीई इनहिबिटर, एंजियोटेंसिन रिसेप्टर ब्लॉकर्स, मूत्रवर्धक वाले रोगियों में धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार की प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन। लिसिनोप्रिल, लोसार्टन, वेरापामिल, बीटाक्सोलोल, हाइपोथियाजाइड के साथ चिकित्सा के परिणामों से परिचित।

सार 07.24.2014 को जोड़ा गया


"एंडोमेट्रियोसिस" की अवधारणा की परिभाषा। सेलुलर एंजाइमों, हार्मोन रिसेप्टर्स, साथ ही साथ जीन उत्परिवर्तन के रोग तंत्र में भागीदारी। जननांग एंडोमेट्रियोसिस की एटियलजि, रोगजनन, वर्गीकरण और नैदानिक ​​​​तस्वीर। रोग का निदान और उपचार।

प्रेजेंटेशन जोड़ा गया 09/23/2014


तंत्रिका कोशिकाओं में बायोइलेक्ट्रिक घटना। रिसेप्टर्स की विशेषताएं, उनके प्रकार और विशिष्टता, "न्यूरोट्रांसमीटर", "मैसेंजर", उनकी कार्रवाई की संरचना और तंत्र की अवधारणाएं। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के रोगों के उपचार में औषधीय एजेंटों का प्रभाव।