Существуют два процесса защитного характера, взаимодействующие между собой:
1) свертывание крови , предупреждающее кровопотери при ранении кровеносных сосудов, в результате которого образуется кровяной сгусток - тромб, закупоривающий место ранения, и 2) противосвертывание, предупреждающее закупорку сосудов тромбом, создающим препятствие кровотоку, и обеспечивающее течение крови по сосудам.
Отдел анестезиологии и интенсивной терапии, Государственный медицинский колледж и больница, Чандигарх, Индия. Коагуляция является динамическим процессом, и понимание системы свертывания крови в последние годы эволюционировало в анестезиологической практике. Хотя традиционная классификация системы коагуляции по внешнему и внутреннему пути все еще действительна, более новые сведения о коагуляции дают более достоверное описание того же самого. Нормальный путь коагуляции представляет собой баланс между про-коагулянтным путем, который ответственен за образование сгустка и механизмы, которые препятствуют тому же самому за пределами участка повреждения.
Свертывающая система крови
При ранении кровеносного сосуда на месте его разрыва тромбоциты легко разрушаются, что приводит к выходу из них сосудосуживающего вещества - серотонина и к свертыванию крови. Изучение процесса свертывания крови имеет значение для предупреждения смертельных кровотечений и для сохранения крови, используемой при ее переливании.
Дисбаланс системы коагуляции может возникать в периоперационный период или во время критической болезни, что может быть вторичным по отношению ко многим факторам, приводящим к тенденции тромбоза или кровотечения. Так как баланс системы коагуляции может сильно отклоняться от кровотечения и тромбоза во многих ситуациях, клиницистам необходимо понять физиологическую основу гемостаза, чтобы диагностировать аномалии процесса коагуляции и управлять ими и интерпретировать диагностические тесты, выполненные для одна и та же.
Ключевые слова: анестезия, система коагуляции, гемостаз. Гемостаз, определяемый как арест кровотечения, происходит от греческого, гема означает кровь и застой, что означает остановиться. Этот тромбоэмморальный баланс сохраняется в организме сложными взаимодействиями между коагуляцией и фибринолитической системой, а также тромбоцитами и стенкой сосуда.
Тромб закупоривает место ранения и препятствует дальнейшей потере крови. Он состоит из нитей нерастворимого белка - фибрина - и форменных элементов , главным образом эритроцитов . Поэтому тромб имеет красный цвет. Но если, выпуская кровь, помешивать ее палочкой, то на палочке осядут нити фибрина. После отмывания этих нитей видно, что фибрин светло-желтого, почти белого цвета. Кровь человека начинает свертываться через 3-4 минуты, через 5-12 минут, образуется тромб. После кровопотерь свертывание крови ускоряется.
Обычно процесс коагуляции находится под ингибирующим контролем нескольких ингибиторов, которые ограничивают образование сгустка, тем самым избегая распространения тромба. Этот деликатный баланс прерывается всякий раз, когда повышается прокоагулянтная активность факторов свертывания или снижается активность встречающихся в природе ингибиторов. Некоторые из тромбогенных и антитромбогенных компонентов перечислены в таблице 1.
Высокая свертываемость приводит к
Для периоперационного врача важно понять тонкости двух систем, которые идут бок о бок в поддержании циркулирующей крови в жидком состоянии. Патологические ситуации, требующие хирургического вмешательства или анестезии или любой другой инвазивной процедуры, вызывают гемостатическую систему. Этот баланс также нарушается травмой, цитокинами или инфекционными агентами. Таким образом, периоперационный период подвергается высокому риску как для прогеморрагических, так и протромботических аномалий. Гипоксия, гипотермия, метаболический ацидоз и экстракорпоральный кровообращение могут также еще более усугубить ситуацию.
Свертывание крови - ферментативный процесс (А. Шмидт). Различают три взаимосвязанные фазы свертывания крови: 1) образование тромбопластина, 2) образование тромбина, 3) образование фибрина. При свертывании крови происходит гемостаз - остановки кровотечения. Гемостаз - очень сложный процесс, в котором участвуют многочисленные факторы (или вещества), находящиеся в тромбоцитах, обозначаемые арабскими цифрами, и имеющиеся или образуемые в плазме, обозначаемые римскими цифрами.
Коагулопатия также может быть встречена интенсивистом из-за физиологических нарушений, нарушений первичного гемостаза, аномалий крови, плазмы или вследствие диссеминированной внутрисосудистой коагуляции. Они могут быть классифицированы как те, которые влияют на первичный гемостаз, пути коагуляции и фибринолитическую систему.
Первичный гемостаз является результатом сложных взаимодействий между тромбоцитами, стенкой сосуда и клеящими белками, что приводит к образованию исходной «тромбоцитарной пробки». Эндотелиальные клетки, выстилающие сосудистую стенку, проявляют антитромботические свойства из-за множества факторов, а именно: отрицательно заряженных гепарин-подобных гликозааминогликанов, нейтральных фосфолипидов, синтеза и секреции ингибиторов тромбоцитов, ингибиторов коагуляции и активаторов фибринолиза. Напротив, субэндотелиальный слой сильно тромбогенен и содержит коллаген, фактор фон Виллебранда и другие белки, такие как ламинин, тромбоспондин и витронектин, которые участвуют в адгезии тромбоцитов.
При разрушении тромбоцитов освобождается свыше десяти факторов. Наиболее изучены следующие: 1) активирует протромбин в присутствии тромбопластина и кальция. Его действие идентично фактору V плазмы. 2) ускоряет превращение фибриногена в фибрин при действии тромбина. Предполагается, что он блокирует влияние ингибиторов (тормозителей) при образовании фибрина. 3) фосфолипид, образуется в зависимости от функции селезенки и видовой специфичностью не обладает. Участвует в формировании тромбопластина, активирует его и регулирует содержание в плазме факторов VII и IX. 4) нейтрализует антитромбиновое действие гепарина и его влияние на образование тромбопластина. 5) фибриноген, находящийся на поверхности или внутри тромбоцитов. 6) подавляет разрушение фибрина, или фибринолиз.
Тромбоциты представляют собой дисковые формы, акулированные клеточные фрагменты, полученные из мегакариоцитов. Они играют ключевую роль в гемостазе, образуя исходную гемостатическую пробку, которая обеспечивает поверхность для сборки активированных факторов коагуляции, приводящих к образованию стабилизированных фибрином агрегатов тромбоцитов и последующей ретракции тромбоцитов. Тромбоциты имеют два типа гранул.
Обычно тромбоциты не прилипают к интактному сосудистому эндотелию. Образование тромбоцитов включает в себя ряд этапов. После адгезии дегрануляция из обоих типов гранул происходит с выделением различных факторов. Здесь происходит выброс кальция. Кальций связывается с фосфолипидами, которые являются вторичными по отношению к активации тромбоцитов и обеспечивают поверхность для сборки различных факторов свертывания.
В плазме крови образуются или имеются следующие факторы, участвующие в свертывании (прокоагулянты). Почти все они относятся к глобулинам. I - фибриноген - белок глобулин, синтезируется в печени. II - неактивный фермент протромбин . В плазме имеются два вида протромбина: активный, превращающийся в тромбин, и неактивный, не превращающийся в тромбин. В состав протромбина входят азот, 18 аминокислот (метионин, лизин, триптофан, цистин и др.), углеводы и сера. В среднем в плазме содержится около 10 мг % протромбина, синтезирующегося в печени при обязательном участии витамина К. При недостатке витамина К его синтез задерживается. III - фермент тромбопластин. Это фосфолипопротеид. Существует антитромбопластин. IV - ионы кальция. V - акцелератор (ускоритель) - глобулин плазмы. При действии тромбина неактивный проакцелерин переходит в активный акцелерин сыворотки. Синтезируется в печени. Существует его ингибитор. VI - акцелератор - глобулин сыворотки. У человека факторы V и VI обладают видовой специфичностью. Оба фактора идентичны. VII - проконвертин. При свертывании превращается в активную форму - конвертин. Участвует в превращении протромбина в тромбин и в образовании тканевого тромбопластина. VIII - антигемофилический глобулин А. Участвует в образовании тромбопластина, а возможно и тромбина. При свертывании разрушается, поэтому в сыворотке его нет. У мужчин его содержание в крови больше, чем у женщин. Существует его ингибитор. IX - плазменный компонент тромбопластина (фактор Кристмаса). Участвует в образовании тромбопластина, активируется при повреждении кровеносного сосуда. Его содержание снижается при недостатке витамина К. Существует его ингибитор. X - белок тромботропин. Участвует в образовании тромбопластина плазмы. XI - предшественник плазменного тромбопластина (РТА). Участвует в образовании тромбопластина, активирует фактор VIII. XII - контактный фактор (Хагемана). Активируется при соприкосновении с поврежденной стенкой сосуда. В плазме он неактивен вследствие действия на него ингибитора. XIII - фибриностабилизирующий фактор, задерживающий растворение фибрина. В плазме он неактивен и активируется тромбином в присутствии ионов кальция.
Тромбоксан А2, продуцируемый активированными тромбоцитами, служит стимулом для дальнейшей агрегации тромбоцитов. Генерация тромбина также катализирует превращение этого фибриногена в фибрин, что добавляет стабильности пробки тромбоцитов и теперь известно как вторичный гемостаз.
Тромбоцитопения может наблюдаться вторично по многим причинам, перечисленным в Таблице 2. Унаследованные нарушения тромбоцитов являются необычными и, если они присутствуют, обычно диагностируются в детстве, и этим пациентам необходимо назначать концентраты тромбоцитов до и после операции.
При участии факторов тромбоцитов и плазмы свертывание крови происходит по следующей схеме:
1-я фаза - наиболее сложная, во время которой образуется тромбопластин - сложное комплексное соединение, обладающее ферментативным действием. Различают кровяной (плазменный) и тканевой тромбопластин. Образование плазменного тромбопластина начинается с соприкосновения крови с поврежденным кровеносным сосудом и разрушения тромбоцитов. В нем участвуют фактор 3 тромбоцитов и факторы плазмы IV, V, VIII, IX, X, XI и XII. Тканевой тромбопластин образуется при повреждении тканей. В нем участвуют тканевой экстракт, факторы плазмы IV, V, VII и X.
Высокие показатели тромбоцитов могут возникать в периоперационный период после крупных кровотечений, спленэктомии, крупной реконструкции или могут просто представлять воспалительный ответ. Массовая переливание крови влечет за собой замену одного объема цельной крови в течение 24 часов с сохраненной кровью, которая недостаточна как для функциональных тромбоцитов, так и для факторов свертывания крови. Перелитые красные клетки также разбавляют естественный резерв коагуляции пациента. Все эти эффекты усугубляются инфузией жидкостей, особенно коллоидов.
2-я фаза характеризуется тем, что при действии тромбопластина (кровяного или тканевого) на протромбин из него образуется фермент тромбин. Сначала появляется небольшое количество тромбина при взаимодействии факторов плазмы IV, VII и X, фактора 1 тромбоцитов и протромбина. Затем тромбин активирует фактор V, что резко ускоряет его дальнейшее образование. Тромбин - глюкопротеид.
Следовательно, массовое переливание крови может привести к разжижающей коагулопатии. Белки коагуляции являются основными компонентами системы коагуляции, которые приводят к сложному взаимодействию реакций, приводящих к превращению растворимого фибриногена в нерастворимые нити фибрина.
Большинство факторов свертывания являются предшественниками протеолитических ферментов, известных как зимогены, которые циркулируют в неактивной форме. Активация каждого зимогена изображается путем суффикса буквы а на римскую цифру, идентифицирующую этот особый зимоген. Эти белки подвергаются посттрансляционной модификации, которая позволяет им связывать кальций и другие двухвалентные катионы и участвовать в каскаде свертывания крови. Дефицит витамина К или введение антагонистов витамина К приводит к антикоагуляции.
3-я фаза - образование фибрина из фибриногена. В ней участвуют тромбин, фибриноген, ионы кальция и факторы 2 и 4 тромбоцитов. Фибриноген - глобулин, растворенный в плазме. Он превращается в нерастворимый белок фибрин в две фазы. Первая фаза ферментативная, в которой в крови образуется предшественник фибрина - профибрин, или фибрин-мономер. Вторая фаза физико-химическая - фибрин-мономер полимеризуется и превращается в фибрин, который не растворяется при действии фибрино-стабилизирующего фактора XIII.
Первые 4 из 12 первоначально идентифицированных факторов упоминаются по их общим названиям, то есть фибриноген, протромбин, тканевой фактор и кальций, и им не назначены никакие римские цифры. Недавно обнаруженные факторы свертывания не были назначены римскими цифрами.
Некоторые факторы имеют несколько имен. Протромбин представляет собой белок плазмы, образованный печенью. Это неустойчивый белок, расщепляющийся на более мелкие белки, одним из которых является тромбин. Тромбин, продуцируемый протромбином, также обладает провоспалительным эффектом, который проявляется в активации рецепторов, активирующих протеазу, присутствующих в моноцитах, лимфоцитах, эндотелии и дендритных клетках.
Витамин К необходим для синтеза протромбина, тромботропина (фактора X) и фактора VII.
После образования тромба в течение нескольких часов он сокращается и из него выдавливается сыворотка - ретракция тромба. В тромбоцитах содержится ретрактин, усиливающий ретракцию. После ретракции при участии фермента фибринолизина (плазмина) фибрин расщепляется. В плазме этот фермент находится в неактивной форме в виде профибринолизина (плазминогена), относящегося к глобулинам. В плазме и тромбоцитах содержится ингибитор фибринолизина - антифибринолизин.
Ингибитор плазминогена тканевого фактора
Антикоагулянтная система играет регуляторную роль в отношении прокоагулянтной активности в крови, таким образом, локализуя образование тромбов. Основные антикоагулянтные механизмы, естественно присутствующие в организме, включают следующее. Это полипептид, продуцируемый эндотелиальными клетками.
Это недавно описанный компонент антикоагулянтной системы, которая вырабатывается в печени. Чтобы ответить на все это, современное структурирование свертывания крови на основе времени дает более достоверное описание процесса коагуляции. Он считается первым шагом в гемостазе, опосредованном плазмой.
Боль, холод и тепло , а также неожиданное изменение внешней среды рефлекторно ускоряют свертывание крови. Симпатическая нервная система и адреналин влияют главным образом на свертывание крови, а парасимпатическая система и ацетилхолин - на противосвертывание.
Возбуждение симпатической нервной системы и поступление и кровь адреналина ускоряют свертывание крови. Срединная часть ретикулярной формации подбугровой области ускоряет, а боковая её часть замедляет свертывание. В остановке кровотечения участвуют симпатическая и парасимпатическая системы, а после остановки преобладает роль парасимпатической системы, которая препятствует дальнейшему увеличению тромба, так как способствует появлению противосвертывающих факторов. Доказано, что непосредственное раздражение коры больших полушарий ускоряет свертывание крови.
Существующие данные подтверждают понимание того, что внутренний путь не является параллельным путем, но в действительности он увеличивает генерацию тромбина, в первую очередь инициированную внешним путем. Новая модель описывает коагуляцию следующими шагами.
Поскольку количество генерируемого тромбина недостаточно, поэтому присутствуют многочисленные петли с положительной обратной связью, которые связывают тромбин с тромбоцитами. Накопленные ферментные комплексы на поверхности тромбоцитов поддерживают устойчивое количество генерации тромбина и активации тромбоцитов.
При возбуждении нейронов головного мозга свертывание крови ускоряется, а при их торможении - замедляется.
На свертывание крови образованы условные рефлексы (А. А. Маркосян, 1960, 1961).
Гормоны задней доли гипофиза, а также один из гормонов его передней доли (соматотропный), гормоны коркового и мозгового слоев надпочечников, мужской половой гормон (тестостерон), женский половой гормон (прогестерон) ускоряют свертывание крови, а гормон щитовидной железы - замедляет.
Баланс между свертыванием крови и кровотечением всегда сохраняется в организме при нормальной физиологии. Однако любой патологический сценарий будет наклонять этот баланс на геморрагические или тромботические осложнения. Гемофилия - это Х-связанные рецессивные расстройства и встречаются у мужчин. Тяжесть тенденции кровотечения напрямую связана с уровнями факторов свертывания крови.
Время свертывания как показатель работы фермента
Клиническое представление может быть переменным и полным дефицитом, хотя редко приводит к сильному кровотечению. Диагноз обычно производится длительным временем кровотечения в присутствии адекватных тромбоцитов. Для незначительного кровотечения можно использовать антифибринолитический агент и траннексамовую кислоту.
Двигаясь по неповрежденным кровеносным сосудам, кровь всё время остаётся в жидком состоянии. Однако стоит только поранить сосуд, кровь достаточно быстро образует сгусток, получивший название «Кровяной сгусток» или тромб. Тромб будто пробка начинает закупоривать ранку, и кровотечение останавливается, а рана начинает заживать. Если кровь не свертывается, такое иногда бывает, то человек может погибнуть даже от самой незначительной царапины. Кровь здорового человека, которая выпускается из кровеносного сосуда, должна свертываться в течение 3 или 4 минут.
Полное или частичное является крайне редким унаследованным расстройством кровотечения. Афибриногенемия довольно хорошо переносится и может проявляться в виде подкожной гематомы или пупочной гематомы при рождении. Клинические данные варьируются в детском и взрослом возрасте. Он часто представляет собой диффузное кровотечение, связанное с потреблением факторов коагуляции и тромбоцитопении, вторичной по отношению к широко распространенному тромбозу мелких сосудов.
Большинство факторов свертывания синтезируется в печени, поэтому тяжелая болезнь печени связана с коагулопатией. Управление кровотечением, вторичным по отношению к заболеванию печени, основано на лабораторных значениях различных тестов коагуляции. Гипотермия также связана с антикоагулянтными эффектами, которые более выражены при наличии ацидоза.
Механизм свёртывания крови – важная защитная реакция организма человека, препятствующая кровопотере, которая сохраняет постоянство общего объема циркулирующей в организме крови. Основой свертывания крови является изменение её физико-химического состояния, основанного на растворённом в кровяной плазме белке фибриногена.
В процессе свёртывания фибриноген превращается в особый нерастворимый фибрин, который начинает выпадать в виде тоненьких нитей. Эти нити затем начинают образовывать густую и мелкоячеистую сеть, задерживающую форменные элементы. Таким образом, и получается тот самый тромб. С течением времени происходит постепенно уплотнение этого кровяного сгустка, который стягивает края раны, способствуя её заживлению. Уплотняясь, сгусток начинает выделять прозрачную желтоватую жидкость, называемую сывороткой.
Уплотнение сгустка происходит с участием тромбоцитов, содержащих вещество, которое способствует сжатию этого сгустка. Данный процесс чем-то напоминает процесс по створаживанию молока, когда свертывается белок – казеин, кроме того, при образовании творога, также сопровождается выделением сыворотки. Заживающая рана способствует постепенному растворению и рассасыванию сгустка фибрина.
В 1861 году, А.А.Шмидт — профессор Юрьевского (сегодня — Тартуского) университета установил, что весь процесс, касающийся свертывания крови является полностью ферментативным. Таким образом, превращение фибриногена, растворенного в плазме крови, в специфический фибрин — нерастворимый белок, происходит под влиянием особого фермента — тромбина.
В крови человека постоянно содержится небольшая доля тромбина, находящегося в неактивной форме (так называемом, протромбине), образующимся в печени человека. Протромбин начинает превращаться в активный тромбин только под давлением тромбопластина при наличии солей кальция, которые в свою очередь есть в плазме крови. Тромбопластин, меж тем, в циркулирующей крови отсутствует, так как его образование идёт только при разрушении тромбоцитов, а также повреждении иных клеток тела.
Появление тромбопластина — сложный процесс, поскольку помимо тромбоцитов, в его появлении участвуют некоторые белки из плазмы крови. Если же в крови отдельных белков не будет, то это может резко сказаться на процессе свертывания. Например, при отсутствии в плазме крови одного из глобулинов, категории крупномолекулярных белков, наступает известное заболевание, получившее название гемофилия, или просто — кровоточивость. Люди, страдающие гемофилией, имеют пониженную свертываемость крови, поэтому даже мелкие ссадины вызывают у них большие кровопотери.
На протяжении последних 30 лет наука, занимающаяся свертыванием крови, продвинулась далеко вперёд. В частности, был открыты некоторые ране неизвестные факторы, участвующие в свертывании крови. Так оказалось, что процесс свертывания регулируется и , и гормонами, выделяемыми железами внутренней секреции. Данный процесс может, как и любой ферментативный процесс, и ускоряться, и растягиваться по времени.
Понятно, что при кровотечениях огромное значение имеет свертываемость крови, однако, не менее важно, чтобы она, в процессе циркуляции в кровяном русле, всё время оставалась жидкой. Есть патологические состояния, которые ведут к кровяному внутрисосудистому свертыванию, а это значительно опаснее для человека, нежели чем кровоточивость. Известные заболевания, связанные с этой проблемой — как тромбозы венечных сердечных сосудов (так называемый, инфаркт миокарда), тромбозы сосудов головного мозга, тромбозы легочной артерии и другие.
Вместе с этим, в организме человека постоянно образуются вещества, которые препятствуют свёртываемости крови. Например, такие свойства есть у гепарина, который находится в клетках печени и лёгких. А в сыворотке крови был обнаружен белок, называемый фибринолизин – это фермент, который растворяет фибрин.
Резюмируя все вышесказанное, делаем вывод о том, что в крови человека есть две системы: одна — свертывающая, а другая — противосвертывающая. При равновесии данных систем кровь не будет свёртываться внутри сосудов, и свёртываться при внешних ранениях. Тормозить свертывание крови могут соли щавелевой и лимонной кислот, которые осаждают необходимые для её свертывания соли кальция. Другим примером, являются шейные железы медицинских пиявок, которые образует гирудин – вещество с сильным противосвертывающим эффектом.
Сегодня противосвертывающие вещества активно применяют в медицине. Однако, например, у новорождённых, в первые дни жизни, свёртываемость сама по себе небольшая, постепенно увеличивается она только к седьмому дню их жизни. Дети дошкольного и школьного возраста имеют свои индивидуальные колебания этого показателя. Если же говорить о средних временных показателях данного процесса, то начало свертывания происходит в течение 1-2 минут, а его конец происходит по истечению 3-4 минут.