лекарственная болезнь

Лекарственная болезнь - проявление повышенной чувствительности к лекарственным препаратам или индивидуальной непереносимости лекарственных средств. Различают две формы лекарственной болезни: 1) лекарственная аллергия - основная, наиболее распространенная форма; при этом либо само лекарство, либо продукты его превращения связываются с сывороточными или тканевыми белками организма и образуют полноценный антиген, вызывающий образование аллергических антител; 2) идиосинкразия , развивается вследствие генетически обусловленных дефектов ферментов, метаболизирующих введенное лекарственное средство. Нередко этот ферментный дефект способствует развитию и аллергической реакции. От лекарственной болезни следует отличать другие типы реакций, вызываемых лекарственными препаратами (токсическое действие в связи с передозировкой, побочное действие лечебного препарата, например кандидамикозы у больных, получавших антибиотики).

Проявления лекарственной болезни многообразны. Могут поражаться все органы и системы организма. Лекарственные болезни можно разделить по быстроте развития и течению на 3 группы: 1) реакции, развивающиеся мгновенно или в течение одного часа после попадания лекарств в организм и протекающие, как правило, остро - анафилактический шок (см. Анафилаксия), крапивница (см.), Квинке отек (см.), приступ бронхиальной астмы (см.), гемолитическая анемия (см.); 2) реакции подострого типа возникают в пределах первых суток после введения препарата: агранулоцитоз и тромбоцитопения (см.), системный капилляротоксикоз (см. Васкулит , геморрагический), лихорадка , аллергический ринит ; 3) реакции позднего типа, развивающиеся через несколько суток и недель после введения лекарства : сывороточная болезнь (см.), аллергические васкулиты и пурпуры, аллергический дерматит, воспалительные процессы в суставах, лимфатических узлах и внутренних органах (аллергический гепатит , нефрит , энцефаломиелит). Кроме того, лекарственная болезнь проявляется обострениями основного заболевания. Наиболее опасны острые проявления лекарственной болезни.

Принципиально любой лекарственный препарат может быть аллергеном, т. е. может вызывать сенсибилизацию организма и развитие лекарственной болезни. Однако у различных препаратов эта способность выражена по-разному. При повторных курсах лечения тем же препаратом, особенно при введении антитоксических сывороток, частота лекарственных болезней, как правило, увеличивается. У медицинских и аптечных работников проявления лекарственной аллергии наблюдаются в три раза чаще, чем у остального населения.

Диагноз легко поставить, если лекарственная болезнь возникла сразу же после приема медикамента. В остальных случаях нужно собрать тщательно анамнез у больного. Не рекомендуется применение кожных проб с целью диагностики лекарственной болезни. Введение в кожу самых минимальных количеств лекарств, например антибиотика, у чувствительных больных может вызвать анафилактический шок. Диагноз подтверждается, если после отмены препарата симптомы лекарственной болезни проходят.

Лечение . Прекратить дальнейшее введение лекарства, а при быстром развитии лекарственной болезни по возможности прекратить дальнейшее поступление аллергена в кровь ; если лекарственная болезнь вызвана подкожной или внутримышечной инъекцией лекарств, то, если это возможно, наложить жгут выше места укола. В место инъекции немедленно ввести 0,5 мл 0,1% раствора адреналина. При шоке подкожно ввести 0,5 мл 0,1% раствора адреналина, а в тяжелых случаях - внутривенно в 10-20 мл 40% раствора глюкозы. Если кровяное давление не восстановится, то введение адреналина повторить. При отсутствии улучшения провести капельное внутривенное введение норадреналина (5 мл 0,2% раствора развести в 500 мл 5% раствора глюкозы и вводить со скоростью 40-50 капель в 1 мин.). При явлениях бронхоспазма ввести медленно внутривенно 10 мл 2,4% раствора эуфиллина.

При любых проявлениях быстро развивающейся лекарственной болезни, особенно при кожных, ввести внутримышечно антигистаминные препараты: 1-2 мл 2,5% раствора пипольфена, либо 1 - 2 мл 2% раствора супрастина (можно осторожно внутривенно), либо 5 мл 1% раствора димедрола. Подострую и позднюю лекарственную болезнь лучше лечить кортикостероидами (преднизолон, триамцинолон , дексаметазон , гидрокортизон-ацетат) перорально или внутримышечно. При своевременном лечении прогноз благоприятен.

Профилактика . Меры общего порядка: 1) не назначать лекарств там, где нет в этом необходимости (например, антибиотики при гриппе); 2) не назначать внутривенных инъекций там, где достаточно внутримышечных или подкожных; 3) первую инъекцию препарата, особенно антибиотиков, делать в область плеча, чтобы в случае развития острой лекарственной болезни можно было наложить жгут проксимальнее инъекции; 4) в процедурных кабинетах иметь отдельные шприцы и иглы для каждой группы родственных в химическом отношении антибиотиков; ликвидировать привычку удалять излишки раствора из шприца прямо в воздух , так как это ведет к распылению лекарства, что может способствовать сенсибилизации медработников и больных и стать причиной развития лекарственной болезни; 5) больных с аллергией к лекарствам не помещать в палате рядом с больными, получающими эти препараты. Индивидуальная профилактика: 1) расспросить больного, получал ли он данный препарат раньше и как перенес его прием; 2) выяснить, не страдает ли больной какими-либо аллергическими заболеваниями, так как у таких больных чаще развивается лекарственная болезнь; 3) внести отметки в историю болезни об аллергии к лекарству; 4) предупредить больного, чтобы в будущем не принимал данного препарата.

Лекарственная болезнь - проявления сенсибилизации к тем или другим лекарствам у отдельных лиц с повышенной иммунологической реактивностью. В основе лекарственной болезни, как аллергии (см.) вообще, лежит реакция лекарства - антигена со специфическим антителом.

Простые химические вещества могут или непосредственно действовать как антигены (А. М. Безредка, 1928) и как гаптены [после связи с сывороточным белком в комплексные антигены, Ландштейнер (К. Landsteiner)] или изменять антигенные свойства тканей организма путем повреждения клеточных элементов. К лекарствам, обладающим аллергенными свойствами, относятся производные бензола и пиримидина с боковыми цепями NH2, NO2 и др.

Лекарственная аллергия, так же как и любая другая, проявляется реакциями двух типов: 1) немедленной «волдырной», или анафилактической, реакцией с наличием в сыворотке крови специфических антител (реагинов), обнаруживаемых различными иммунологическими методами - агглютинацией сывороткой больных взвеси индифферентных частиц, нагруженных антигеном; преципитацией и т. д.; 2) замедленной, «туберкулиновой» реакцией характера клеточной сверхчувствительности с клиническим синдромом «эритемы девятого дня». Для реакции второго типа характерно образование внутрикожной гранулемы на введение лекарства (антигена) при отсутствии циркулирующих антител. Наличие клеточных антител может быть показано в опыте с переносом лимфоцитов и другими аналогичными сложными методами. Лекарственная аллергия на определенный медикамент может выражаться немедленной «волдырной», или анафилактической, реакцией с последующим развитием гранулем, васкулитов и т. д., как это бывает и при сывороточной болезни, с которой лекарственная болезнь имеет много и других аналогий.

Лекарственная аллергия стала чаще наблюдаться в связи с широким применением высокоантигенных медикаментов - арсенобензолов, вызывающих при индивидуальной непереносимости нитритоидные кризы , геморрагический энцефалит и др.; амидопирина (пирамидона), известного «провокатора» агранулоцитоза; ртутных мочегонных, вызывающих аллергический геморрагический васкулит; сульфаниламидных препаратов с осложнениями в виде острого гемолиза, васкулитов, вплоть до узелкового периартериита; пенициллина, тиоурацила, бутадиона, ПАСК и др.

К клиническим проявлениям Л. б. относятся давно известные врачам лекарственные сыпи, лекарственная лихорадка («парадоксальная» лихорадка при непереносимости хинина), лекарственные артриты и др., а также случаи неожиданной, как бы беспричинной смерти от шока (например, тотчас после смазывания миндалин обычным раствором азотнокислого серебра). Е. А. Аркин (1901) впервые объединил лекарственную сыпь и другие симптомы, нередко повторяющие клинические проявления инфекционного заболевания, в понятие о Л. б., противопоставив ее лекарственному отравлению. Наименование Л. б., т. е. лекарственной аллергии, нельзя распространять на другие немаловажные стороны побочного действия медикаментов - специфический токсикоз, дисбактериоз и т. д. Так, например, лейкопения или апластическая анемия могут иметь не только иммуноцитопенический, но и цитотоксический или антиметаболитный механизм (как при левомицетине).

Шок, характерный для немедленной реакции, наступает обычно в ближайшие минуты после введения лекарства, чаще парэнтерального и особенно внутривенного; проявляется стеснением в груди, удушьем, цианозом (иногда после начальной резкой гиперемии лица - «нитритоидного криза»), тахикардией с аритмией, коллапсом, судорогами, ступором, иногда развитием ангионевротического отека, быстро наступающей, чаще в первые 5-15 мин., смертью (анафилактическая смерть). На секции находят бронхоспазм, вздутие легких, переполнение кровью сосудов брюшной полости. В более легких случаях немедленная реакция, особенно при внутривенном введении лекарств, выражается только зудом, крапивницей, чиханием, ознобом, повышением температуры.

Замедленная реакция («эритема девятого дня») наступает обычно спустя 5- 9 дней после начала лечения и длится около 1-2 недель, выражаясь циклически протекающей общей реакцией в виде генерализованного дерматита типа крапивницы и др., зуда, лихорадки, поражения суставов, аденопатии, васкулитов, серозитов, поражения крови, нервной и других систем.

Может возникать местная реакция контактного типа в виде крапивного волдыря или эритемы на месте подкожного или внутримышечного введения лекарства, отека языка или глотки при введении лекарства путем ингаляции и т. д. или реакция резорбтивного характера в виде усиления воспалительного процесса в легких с кровохарканьем, некрозом ткани, например при пневмонии. Л. б. у отдельных больных может проявляться изолированным, как бы самостоятельным, поражением того или другого органа - кожи с коре-, скарлатино-, оспоподобной экзантемой, пурпурой, узловатой эритемой, эксфолиативным дерматитом; легких с эозинофильным летучим инфильтратом, астмой, сосудисто-интерстициальной пневмонией; поражением крови с агранулоцитозом, апластической или гемолитической анемией; сердца с плазмоцитарно-эозинофильным миокардитом и т. д.; печени с эозинофильным, холестатическим или тяжелым паренхиматозным гепатитом; почек с нефритом или нефротическим синдромом; нервной системы с полиневритом, энцефалитом и пр., а также в виде лимфаденопатии и гепатолиенолимфаденопатии типа ретикулезов, системных васкулитов типа геморрагического или узелкового периартериита с поражением многих органов и т. д.

Лекарственная болезнь обычно протекает циклически, быстро завершаясь выздоровлением после отмены лекарства; однако, повторяясь, как правило, при новом применении того же лекарства, нередко в стереотипной форме (фиксированная эритема , лекарственный агранулоцитоз и пр.), Л. б. может принять и хроническое течение, причем не только за счет повторного воздействия специфического аллергена, но и агентов иной природы (явление параллергии), что особенно четко наблюдается при лекарственной астме и лекарственных дерматитах. На секции диагноз Л. б. замедленного типа подтверждается поражением соответствующего органа в виде аллергического миокардита, васкулита легких с пневмонитом, геморрагического энцефалита, язвенно-некротического гастрита, колита, подострого нефрита, апластического костного мозга и т. д.

Диагноз. Л. б. распознается все еще недостаточно широко, чаще при наличии кожных сыпей, крапивницы, зуда, повышения температуры, эозинофилии, лейкопении, возникающих в явной связи с приемом наиболее сильно сенсибилизирующих средств. Лекарственная аллергия может, однако, проявляться и изолированной тахикардией, изолированной артериальной гипотонией, ускоренной РОЭ, глобулиновыми сдвигами и другими разнообразными признаками после введения даже самых обычных лекарств. К Л. б. следует относить насморк от йода, известный также при индивидуальной непереносимости хинина, сульфаниламидных препаратов, бутадиона и пр.; инфильтраты от инъекций камфорного масла, сопровождающиеся высокой эозинофилией крови; случаи внезапной смерти после внутривенного введения обычных доз сульфобромфталеина, диодраста и т. д. Аллергические, в том числе смертельные, реакции могут возникать и на малотоксичные средства, как пенициллин, амидопирин (пирамидон), атофан, годами применявшиеся в медицине без особых побочных действий.

К лекарственной аллергии предрасполагают заболевания, которые сопровождаются значительной иммунологической перестройкой (инфекции, коллагенозы и т. п.) и требуют систематического, нередко длительного применения активных лекарственных средств. В то же время проявления лекарственной аллергии в подобных случаях распознаются труднее. Например, у больных туберкулезом, леченных ПАСК, или у больных сердечной недостаточностью, получающих меркузал , геморрагический васкулит, лейкопения, эозинофилия могут быть проявлением как основного заболевания, так и лекарственной непереносимости. Однако в настоящее время подобные осложнения чаще бывают обусловлены именно лекарственной аллергией.

Диагноз лекарственной болезни часто подкрепляет прекращение лихорадки и других симптомов с отменой подозреваемого в плохой переносимости лекарства. Кожные аллергические пробы практически мало надежны и далеко не безразличны для больного. Обнаружение специфических антител и другие аналогичные сложные диагностические методы доступны лишь исследовательским лабораториям. В отдельных случаях Л. б. может остаться нераспознанной ни при жизни, ни на секции.

Лечение и профилактика. При первых признаках лекарственного анафилактического шока немедленно вводят адреналин подкожно или внутримышечно и даже (медленно) внутривенно по 0,3-0,5 мл 0,1 % раствора, при надобности повторно, аминофиллин (эуфиллин) по 0,24-0,48 г внутривенно, гидрокортизон по 50 мг в 1 л физиологического раствора внутривенно; применяют также оксигенотерапию, искусственное дыхание , обычные возбуждающие и десенсибилизирующие средства - димедрол по 5 мл 1 % раствора внутримышечно, новокаин . В каждом случае применения лекарства, особенно парэнтерально, при подозрении на индивидуальную непереносимость рекомендуется иметь наготове шприц с раствором адреналина; кроме того, парэнтерально вводить лекарство следует в дистальную часть конечности, чтобы при надобности иметь возможность задержать поступление лекарства в общий кровоток перетяжкой конечности больного жгутом выше места инъекции.

Десенсибилизирующие средства: димедрол,

Для профилактики Л. б. чрезвычайно важно не злоупотреблять лекарствами, особенно у лиц с аллергическим диатезом; необходимо подробно выяснять у каждого больного наличие хотя бы малых признаков непереносимости того или другого лекарства.

Людям, подозреваемым в сенсибилизации к лекарственному средству, но при настойчивых показаниях к лечению этим средством, дают вначале минимальную дозу (например, 1/100 лечебной), избегая по возможности парэнтерального, особенно внутривенного, введения; лечение проводят под защитой кортикостероидов. Специфическую десенсибилизацию удается проводить очень редко.

Лекция
Викторова И.А., зав. кафедрой внутренних болезней и поликлинической терапии, д.м.н., профессор

Лекарственная болезнь

- нозологическая форма, имеющая четкую этиологию , патогенез и полиморфную клиническую картину, проявляется после применения лекарств в терапевтических дозах.
Синоним термина – побочное действие лекарств.
Термин предложен в 1901 году отечественным ученым Е.А. Аркиным

Патогенез

I. Индивидуальные реакции организма на лекарство
Фармакологическая идиосинкразия
Функциональная недостаточность органов, выводящих препарат (печень, почки)
Преморбидная аллергическая реакция вследствие предшествующей сенсибилизации по механизму ГЗТ и ГНТ – 79% случаев

Патогенез лекарственной болезни

Гиперчувствительность немедленного типа
Анафилаксия (антитела к JgE) – шок, отек Квинке.
Анафилактическая реакция (антитела с цитото-ксическими свойствами) – гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения
Возникновение комплексов антиген-антитело с фиксацией комплимента – лекарственные васкулиты
Гиперчувствительность замедленного типа
Взаимодействие антигена с лимфоцитами без комплимента и ЦИК – лекарственные дерматиты

Патогенез

II. Побочные эффекты фармакологического действия лекарств
Аллергический контактный дерматит при местной терапии в виде мазей, капель, аэрозоля, ионофореза;
Мутагенное действие – врожденные уродства;
Заместительно-комплиментарное действие: абстиненция при лечении наркотиками, синдром отмены при лечении кортикостероидами, антикоагулянтами;
Нарушение естественной микрофлоры организма при лечении антибиотиками и сульфаниламидами.

Томас Квастхофф

Элисон Лэппер

талидомид

Патогенез

III. Кортиковисцеральные реакции – психогенная рвота, сердцебиение, головокружение, патомимия (артифициальное воспроизведение сыпей, язв, кровоподтеков).

Медицинская статистика

Каждую 10-ю койку терапевтических отделений занимают пациенты, «постра-давшие» от попытки врачей исцелить их.
Лекарственная болезнь развивается у 16% ранее здоровых лиц и 18–30% больных, получавших лечение химиопрепаратами.
Экономические потери от отрицательного действия лекарств равнозначны и даже превышают таковые от инфекционных заболеваний.

Повседневная химизация бытовой и производственной сферы.
Увеличение количества синтетических лекарственных препаратов.
Недостаточные знания медработников о побочных свойствах лекарств и назначение их при отсутствии показаний. Не менее 95% лекарств, особенно антибиотиков, применяются без достаточных оснований.
Самолечение.
Распространенность поддерживающей терапии.
Полипрагмазия (политерапия) при нетяжелых, легкообратимых заболеваниях. 20% осложнений фармакотерапии обусловлены взаимодействием препаратов.

При одновременном применении 16 лекарственных препаратов частота лекарственной болезни возрастает до 60%.
Полипрагмазия широко распространена ; избыточные лечебные мероприятия нередко ошибочно считаются не недостатками деятельности врача, а его достижениями.

Этиология лекарственной болезни

Любые лекарственные препараты вызывают развитие лекарственной болезни.
На практике наиболее часто ЛБ вызывают цельновирионные вакцины, сыворотки, новокаин, антибиотики, анальгетики.
По данным А.С. Лопатина, 1992
противоопухолевые антибиотики – 62%, противотуберкулезные препараты – 28%, антибиотики – 16%, нейролептики – 10 %.

Клиника лекарственной болезни

Реакция быстрого типа
Анафилактический шок, крапивница, отёк Квинке, бронхоспастический синдром
Реакция подострого типа
Лекарственная лихорадка, агранулоцитоз, эритродермия, папулёзная экзантема
Реакция замедленного типа
Сывороточная болезнь, васкулиты, панцитопения, артриты, лимфадениты, поражение внутренних органов

Анафилактический шок

Смертельные исходы – 0,4 на 1 млн. населения в год.
Наиболее часто вызывают пенициллин, рентгеноконтрастные вещества при парентеральном применении препаратов, но возможно развитие от перорального приема. Анафилактические реакции описаны при использовании инсулина, гормонов гипофиза, трипсина, АКТГ, гепарина, коклюшной, тифозной и противогриппозной вакцин, дифтерийного анатоксина.

Анафилактический шок

Возникает через 3-30 мин. после введения лекарства в сенсибилизированный организм. При латентно протекающей сенсибилизации (у медработников) возникает при впервые сделанных инъекциях, ингаляциях, попадании на кожу препарата.

Клинические варианты:

Астматический (бронхоспастический)
Гемодинамический (коллаптоидный)
Абдоминальный
Инфарктоподобный
Церебральный (инсультоподобный с психомоторными нарушениями)
Отёчно-уртикарный

Анафилактический шок

Легкий АШ: короткий продромальный период (5-10 мин.): зуд, высыпания по типу крапивницы, эритема, чувство жжения, отек Квинке, в том числе, в гортани. Больные успевают пожаловаться на свои ощущения: боли в грудной клетке, головокружение, головную боль, страх смерти, нехватку воздуха, схваткообразные боли в животе.
При осмотре: бледность, цианоз, в легких –бронхоспазм, отсутствие сознания, АД 60/30 мм рт.ст., пульс нитевидный 120-150 в минуту, тоны сердца глухие.

Анафилактический шок

Среднетяжелый АШ: АД не определяется, непроизвольное мочеиспускание , дефекация, тонические и клонические судороги, носовые и желудочно-кишечные кровотечения.

Анафилактический шок

Тяжелый АШ. Молниеносное развитие клинической картины: внезапная потеря сознания, резкий цианоз, пена у рта, расширение зрачков, судороги, тоны сердца не выслушиваются, АД не определяется, при отсутствии немедленных реанимационных мероприятий наступает смерть.

возникает у 65% больных лекарственной болезнью
Особенности:
полиморфизм, возникновение через 5 минут (реакция острого типа), на 6–12 и даже 40 день после приема лекарств (при первичном приеме), часто сопровождается зудом.

Отек Квинке и крапивница свидетельство выраженной степени сенсибилизации к препарату. Они могут привести к асфиксии, вызвать клинику синдрома Меньера, острого живота и т.д.
Ангионевротический отёк губ. Крапивница на пенициллин

Феномен Артюса-Сахарова – уплотнение, покраснение в месте повторного в/м, п/к введения препарата (напоминает постинъекционный абсцесс), что толкает на ненужное оперативное вмешательство.

Хроническая дискоидная красная волчанка. Поражение кожи ввиде «бабочки», поражение губы.

Местная локальная эритема – сигнал сенсибилизации к сульфаниламидам; скарлатино-, кореподобная сыпь – на прием витаминов группы В, хинина; «бабочка» на лице – на аспирин, новокаин, новокаинамид.

Лекарственное поражение слизистой полости рта

Аллергический контактный дерматит , особенно в практике физиотерапевтов, поражение слизистых глаз аллергического характера – в практике окулиста.

Поражение кожи – пузырчатка.

Поражение слизистой оболочки при лекарственной красной волчанке: гиперемия и атрофия

Вульгарная пузырчатка: на губах и слизистой полости рта

Синдром Лайелла – токсический эпидермальный некролиз, «синдром обожженной кожи»

Встречается чаще у женщин 40-60 лет после применения сульфаниламидов, антибиотиков, НПВС, сочетанном применении антибиотиков с анальгином, интравагинальных противозачаточных средств, нередко на фоне сахарного диабета, сепсиса, злокачественной лимфомы.
Генерализованная зудящая эритема с острым развитием пузырей в эпидермисе с последующим слущиванием как при ожогах II-III степени. Одновременно поражаются слизистые оболочки, внутренние органы, развивается вторичный сепсис.
Смертельный исход при поражении 80% поверхности кожи.

Многоморфная экссудативная эритема Стивенсона-Джонсона – эрозивно-геморрагические поражения кожи и слизистых в виде кератита, конъюнктивита, уретрита, вагинита. Летальность 25%.

Многоморфная экссудативная эритема Стивенсона-Джонсона

Гнездная алопеция

Вызвать выпадение волос могут более 300 различных лекарственных веществ, на основе которых производится несколько тысяч препаратов.
Алопеция является частым побочным действием химиотерапии.

«Сывороточная» болезнь

высыпания в месте введения, лихорадка, лимфаденопатия, артрит, миокардит, нефрит.

У 87% больных лекарственной болезнью.
Анемии
Гемолитические в связи с прямым повреждающим действием на эритроциты (закись азота) или образованием антител (пенициллин, салазопиридазин, допегит).
Апластические (при наличии определенной генетической предрасположенности) – левомицетин, бутадион, сульфаниламиды и др.
Мегалобластные (фолиеводефицитные) при приеме туберкулостатических средств, противосудорожных препаратов.

Нарушение лейкопоэза
Лейкопении и/или агранулоцитоз – сульфаниламиды, препараты пиразолона , туберкуло- и цитостатики;
Лейкоцитоз, нередко с эозинофилией (антибиотики, гормоны), лейкоцитоз с моноцитозом.

Тромбоцитопатии (тромбоцитопении)
Редки, связаны с поражением клеток – предшественников (мегакариоцитов) или самих тромбоцитов непосредственно или через развитие антител (курантил, хинидин, гепарин, препараты золота).

Лекарственная лихорадка

У 10% стационарных больных подъем температуры связан с приемом лекарственных средств.
Это источник диагностических ошибок, расцениваемый врачами как обострение инфекции, что диктует назначение антибактериальных средств в то время, когда их надо отменить.

Лекарственная лихорадка

Диагностика:
Появление на 7-14 дни лечения;
Исчезновение менее чем через 48-72 часа после отмены препарата «виновника»;
Отсутствие заболеваний, могущих объяснить повышение температуры тела;
Чаще всего возникают при лечении пенициллином, цефалоспоринами, реже – сульфаниламидами, барбитуратами, хинином;
Редко – единственное проявление ЛБ.

1. Пневмонит, альвеолит, легочная гиперэозинофилия (антибиотики, сульфаниламиды, изониазид);
2. Нарушение иннервации легких: блокада дыхательного центра (наркотические анальгетики, седативные, транквилизаторы); блокада нервно-мышечных синапсов (аминогликозиды);

3. Поражение плевры: серозиты, волчаночный синдром, в плевральной жидкости – эозинофилы (антибиотики, метотрексат); фиброз (пропранолол);
4. Поражения дыхательных путей: бронхоспазм (НПВС, бета-блокаторы, пенициллин, панкреатин, витамин В1 и др.);

5. Поражение сосудов: тромбоэмболии, тромбозы (половые гормоны); легочная гипертензия; легочной васкулит (нитрофураны, пенициллин, глюкокортикостероиды);
6. Некоронарогенный отёк легких (НПВС, лидокаин, метотрексат, опиаты, рентгенконтрастные вещества, кордарон).
7. Кандидоз: истощение, лихорадка, кровохарканье, эозинофилия.

Лекарственные поражения печени

Список препаратов, вызывающих поражение печени, в 1992 году насчитывал 808 наименований лекарственных средств.
Механизмы повреждения печеночной ткани
Прямое токсическое действие на гепатоциты с их последующим некрозом;
Нарушение обмена билирубина ;
Дилатация синусов и веноокклюзия;
Иммунологические реакции (ГЗТ, ГНТ).

Классификация лекарственных поражений печени

Острый гепатит (допамин, галотан и др.)
Жировая дистрофия (тетрациклины, амиодарон)
Фиброз (метотрексат, вит. А, препараты мышьяка)
Хронический активный гепатит (нитрофураны, метилдопа, галотан, парацетамол, изониазид)
Некроз гепатоцитов (парацетамол, галотан)
Холестаз (половые гормоны, контрацептивы, метилтестостерон, циклоспорин А, эритромицин)
Опухоли (эстрогены)
Реакции гиперчувствительности (сульфаниламиды, хинидин, аллопуринол)
Сосудистые повреждения (цитостатики, половые гормоны)

Поражение нервной системы (15%)

Сонливость, депрессия (клофеллин, препараты раувольфии).
Галлюцинации (сердечные гликозиды).
Головные боли.
Эпилептиформные припадки.

Поражение суставов – 20%

Лекарственный артрит сопровождает сывороточ-ную болезнь, реже – АШ, отек Квинке, лекарственную бронхиальную астму (антибиотики пенициллинового ряда, тетрациклины, вакцины, сыворотки, сульфаниламиды).
Лекарственная подагра вследствие:
а) приема лекарств – источников экзогенных пуринов (панкреатин, препараты печени), б) угнетение секреции пуринов в дистальных канальцах почек (диуретики, салицилаты в малых дозах).
Пирофосфатная артропатия (тиреоидные гормоны)
Синдром СКВ – чаще у пожилых мужчин на гидралазин (апрессин), новокаинамид, изониазид.
Поражение суставов, как и лекарственная лихорадка – источник диагностических ошибок и повод к необоснованной лекарственной терапии.

Лекарственное поражение почек

Интерстициальный нефрит (НПВС, антибиотики, анальгетики)
Гломерулонефрит (апрессин, Д-пенициламин)
Острая почечная недостаточность
Острая мочекаменная болезнь (витамин D, аскорбиновая кислота, цитостатики + диуретики, препараты кальция)
Хроническая лекарственная нефропатия (НПВС)
Папиллярный некроз (препараты йода, верографин)
Острый гемоглобинурический нефроз (делагил)
Тубулоинтерстициальная нефропатия
Аллергический цистит, уретрит

Лекарственные поражения желудочно-кишечного тракта

Функциональные расстройства
Язвенные поражения желудка и кишечника
Аллергические поражения тонкого кишечника
Дисбактериоз, микоз
Панкреатит

Коллапс (бета-блокаторы, аминозин, новокаинамид)
Лекарственные васкулиты (антибиотики, сульфаниламиды, бутадион, сыворотки)
Аритмии:
желудочковая экстрасистолия (норадреналин + строфантин)
блокада, асистолия (бутадион, новокаинамид)
нарушения функции возбудимости (строфантин)
Кардиалгия

Перикардиты (эуфиллин)
Поражение эндокарда и клапанов (глюкокортикоиды, цитостатики, иммунодепрессанты)
Коронариит (оральные контрацептивы, препараты золота, хлористый кальций, рентгенконтрастные вещества)
Миокардит (противостолбнячная сыворотка, анатоксин, анальгин, новокаин, антибиотики пенициллинового ряда).

Диагностика лекарственной болезни

Тщательный сбор анамнеза, главным образом, аллергологического и о приеме лекарств.
Клиника.
Частое сочетание указанных симптомов (синдромов).
Быстрая положительная динамика после отмены лекарства (исключение – поражение почек, печени, лихорадка).
Обследование у аллерголога.

Формулировка диагноза лекарственной болезни

Название болезни
Степень тяжести
Стадия болезни
Основные проявления или синдромы
Перечислить непереносимые препараты
Особенности течения процесса
Пример:
Лекарственная болезнь, тяжелое течение, некротические васкулиты, агранулоцитоз. Холестатический гепатит. Сенсибилизация к бутадиону.

«Лучшее
лекарство
для больного
- хороший врач»
М.В. Черноруцкий

Основную роль в профилактике лекарственной болезни играет высокообразованный врач

ИСХОДЫ

выздоровление – в 81%;
переход в хроническое течение 13%. Примером хронического течения ЛБ является БА, рецидивирующие агранулоцитозы, хронический лекарственный гепатит, хронический интерстициальный нефрит;
остаточные явления после затяжного течения лекарственной аллергии с необратимыми явлениями: миокардитический кардиосклероз, пневмосклероз, адгезивный конъюнктивит;
смертность больных – 6,3%; причины – анафилактический шок, гипопластические анемии, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит, васкулиты.

Что такое Сывороточная и лекарственная болезнь

Артриты при этих состояниях относятся к истинно аллергическим поражениям суставов. Известно, что в основе сывороточной болезни лежит иммунокомплексный механизм, связанный с формированием антител против введенного в организм чужеродного белка. Подобного рода реакция антиген - антитело возникает при применении лечебных сывороток (противостолбнячной, противодифтерийной и др.) и переливании цельной крови. Аналогичная ситуация может создаваться при лекарственной болезни . Хотя сами по себе лекарства являются гаптенами, будучи введенными в организм и соединяясь с белками крови и тканей, они становятся полными антигенами. Комплексы антиген - антитело откладываются преимущественно в эндотелии сосудов многих органов и систем, в том числе и в суставах, вызывая ряд патологических реакций. Так, ИК, содержащие антитела IgM и IgG, связывают и активируют компоненты системы комплемента. Это ведет к хемотаксису нейтрофилов, высвобождению из них лизосомных ферментов и повреждению ими стенок сосудов, что клинически выражается в появлении петехий и кровоизлияний. Кроме того, накопление в очаге поражения таких вазоактивных веществ, как гистамин, серотонин, брадикинин, медленно реагирующая субстанция анафилаксии и другие, обусловливает дилатацию сосудов, пропотевание белков и жидкости из сосудистого русла в ткани и появление отека. Некоторые медиаторы аллергических реакций вызывают хемотаксис эозинофилов, бронхоспазм и др.

В развитии аллергических реакций немедленного типа, включая и те, которые проявляются бронхоспазмом, большая роль отводится IgE, которые, быстро связываясь, с одной стороны, с антигеном, а с другой - со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов, способствуют дегрануляции их и высвобождению гистамина и других веществ, участвующих в аллергическом ответе.

Симптомы Сывороточной и лекарственной болезни

Аллергические реакции могут развиться сразу же после введения сыворотки или лекарств, проявляясь бронхоспазмом, шоком, иногда заканчиваются летально. В большинстве случаев клиническая картина развертывается через 4-10 дней после введения антигена и характеризуется множественной симптоматикой. Появляются лихорадка, отек лица, распространенная крапивница или эритематозная сыпь, особенно выраженные на местах инъекций, если антиген вводился парентерально. Могут быть боли в животе, тошнота, рвота, признаки бронзоспазма, лимфаденопатия, тахикардия, аритмия, перикардит, нарушения со стороны нервной системы и почек вследствие сосудистых поражений. У 80 % больных отмечаются миалгии, полиартралгии или артриты преимущественно крупных суставов, где определяется выпот, содержащий большое количество нейтрофильных лейкоцитов. Эти признаки постепенно уменьшаются в течение 7-14 дней после прекращения контакта с антигеном, но могут появляться вновь и быть более бурными при его повторном введении.

В крови отмечаются лейкоцитоз, эозинофилия, в ряде случаев умеренное увеличение СОЭ (20-25 мм/ч); в моче при вовлечении в процесс почек в небольшом количестве выявляется белок, а также эритроциты, цилиндры.

Диагностика Сывороточной и лекарственной болезни

Диагностика артрита при сывороточной болезни не трудна, поскольку, как правило, имеются четкие указания на связь процесса с введением аллергена, характерная общая клиническая картина и симптомы быстро обратимого воспаления суставов. При лекарственной аллергии, особенно развивающейся на фоне системных заболеваний (РА, СКВ, дерматомиозит и др.), дифференциальная диагностика суставного и кожного синдромов от проявлений основного заболевания не всегда проста. У больных, которые обычно одновременно принимают множество лекарств, не всегда легко определить причинный агент аллергической реакции.

Лечение Сывороточной и лекарственной болезни

При развившейся реакции необходимо стремиться уменьшить антигенное действие введенного препарата. Если аллерген был назначен подкожно или внутримышечно, то обкалывают место инъекции 0,5 мл раствора адреналина 1:1000. Парентерально вводят антигистаминные средства: 5 мл 1 % раствора димедрола внутримышечно или 1-2 мл 2 % раствора супрастиня внутримь.шеч;!0 или внутривенно 2-3 раза в день, глюконат кальция внутрь или внутривенно, в тяжелых случаях 40 мг преднизолона/сут, салицилаты.

Профилактика Сывороточной и лекарственной болезни

Необходимо тщательно изучать анамнез у каждого больного (наличие аллергических реакций и их характер), соблюдать принципы десенсибилизации при введении лечебных сывороток и крови, осторожно назначать лекарства людям, склонным к аллергическим реакциям, избегать одновременного назначения множества лекарственных препаратов, что увеличивает риск развития аллергических реакций. Следует опасаться побочных реакции у больных с нарушением функции жизненно важных органов (печень, почки и пр.), ответственных за метаболизм и выведение лекарственных препаратов из организма.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Сывороточная и лекарственная болезнь

Ревматолог

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

07.05.2019

Заболеваемость менингококковой инфекцией в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла на 10 % (1). Один из распространенных способов профилактики инфекционных заболеваний - вакцинация. Современные конъюгированные вакцины направлены на предупреждение возникновения менингококковой инфекции и менингококкового менингита у детей (даже самого раннего возраста), подростков и взрослых.

25.04.2019

Грядут долгие выходные, и, многие россияне поедут отдыхать за город. Не лишним будет знать, как защитить себя от укусов клещей. Температурный режим в мае способствует активизации опасных насекомых...

05.04.2019

Заболеваемость коклюшем в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла почти в 2 раза 1, в том числе у детей в возрасте до 14 лет. Общее число зарегистрированных случаев коклюша за январь-декабрь выросло с 5 415 случаев в 2017 г. до 10 421 случаев за аналогичный период в 2018 г. Заболеваемость коклюшем неуклонно растет с 2008 года...

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Этот файл взят из коллекции Medinfo

http://www.doktor.ru/medinfo

http://medinfo.home.ml.org

E-mail: [email protected]

or [email protected]

or [email protected]

FidoNet 2:5030/434 Andrey Novicov

Пишем рефераты на заказ - e-mail: [email protected]

В Medinfo для вас самая большая русская коллекция медицинских

рефератов, историй болезни, литературы, обучающих программ, тестов.

Заходите на http://www.doktor.ru - Русский медицинский сервер для всех!

Лекарственная болезнь. (ЛБ)

Вопрос о теоретическом риске, который берет на себя врач при любом лечении, в том числе и лекарственными препаратами, приобрел особую известность в связи с наблюдаемыми в последние годы осложнениями. Профессор Георгий Мандраков так говорит: «Лекарство – это символ целей преследуемых медициной и возможностей, которыми она располагает для достижения этих целей».

В настоящее время мы располагаем огромным количеством лекарственных препаратов, у нас имеются наиболее мощные специфические лекарства, применение которых излечивает и возвращает к жизни миллионы людей. Однако широкое применение лекарственных препаратов, назначение поддерживающих и непрерывных терапий при некоторых заболеваниях (коллагенозы, заболевания крови) обусловило появление множества побочных эффектов лекарств. На наших глазах учащаются заболевания, которые ранее были большой редкостью (кандидозы, глубокие микозы) и появляются новые еще мало известные патологические состояния. Итак, как вы уже поняли из вступительного слова тема сегодняшней лекции -- ЛБ.

Мы должны сегодня разобрать следующие вопросы:

определение понятия, его правомочность.

разобрать вопросы этиологии и патогенеза.

остановиться на особенностях лекарственной аллергии.

остановиться на вопросах классификации

разобрать клинику ЛБ, поражение отдельных органов и систем при ЛБ

Разобрать клинику анафилактического шока – как самой грозной формы ЛБ

методы диагностики ЛБ

Лечение и профилактика ЛБ

Термин ЛБ был впервые предложен в 1901 году отечественным ученым Аркиным Ефимом Ароновичем (он обратил внимание что при втирании серно-ртутной мази у больного одновременно с сыпью появились тяжелые признаки поражения всего организма (анорексия, астения, лихорадка, диспепсические расстройства и т.д.). Отсюда он закономерно высказал мнение что эта болезнь, которая вызвана лекарственным веществом и в ней сыпь играет роль лишь внешнего проявления. Эти лекарственные поражения нельзя называть сыпями, как было бы неправильно корь назвать папулезной, а скарлатину – эритематозной сыпью.

Первая половина ХХ века характеризовалась успехами химиотерапии. В арсенал лечения входили производные хинолина, бензола, пирозольные, сульфаниламидные препараты, антибиотики. Одновременно во врачебной практике накапливалось все более число описаний осложнений от их применения. Обобщение этих данных показало, что эти осложнения совершенно различные по механизму возникновения, патологическим изменениям и клиническим проявлениям.

Большее разнообразие осложнений лекарственной терапии на позволяло привести их к единой нозологической форме, но было совершенно очевидно, что воздействие лекарства на организм -- это сложное биологическое явление, обусловленное многими механизмами, т.е. возникло понятие о побочном действии лекарств.

А.Н.Кудрин в 1968 г на 1 Международном симпозиуме по побочным действиям лекарственных препаратов все медикаментозные осложнения делят на следующие группы:

истинно побочные действия лекарственных препаратов

токсические эффекты лекарственных препарат

осложнения, связанные с внезапной отменой лекарственного препарат

индивидуальная непереносимость лекарственного препарат

Остановимся на этих понятиях.

Под побочным действием лекарств – понимают нежелательное действие лекарственного препарата, обусловленное его структурой и свойствами, которые он оказывает на организм наряду с основными его действиями.

Токсические эффекты лекарств – могут быть обусловлены передозировкой, ускоренным насыщением организма, быстрым введением средних и даже минимальных доз, недостаточной функцией органов выделения (ХПН) или нарушением процессов обезвреживания их в организме (при первичной печеночной недостаточности).

Осложнения вследствие быстрой отмены лекарств (синдром отмены, обстиненции) – при быстрой отмене некоторых сильнодействующих средств возникают болезненные симптомы, которые тяжело переносятся больными, среди которых синдром отмены. он характеризуются обострением тех симптомов, для устранения которых было проведено лечение.

Индивидуальная непереносимость лекарств – выражается в необычной извращенной реакции организма на обычные дозы лекарств, безвредных для большинства людей. Индивидуальная непереносимость – это болезнь измененной реактивности организма. К индивидуальной непереносимости относятся идиосинкразия и аллергическая реакция.

Идиосинкразия – это генетически обусловленное, своеобразное реагирование на данное лекарство при первом его приеме. Причиной идиосинкразии является недостаточное количество или низкая активность ферментов. Например недостаток фермента глюкозо-6-фосфатДГ в ответ на прием некоторых лекарств (хинидина, СА препаратов, аспирина, пиразалоновых, антибиотиков) приводит к развитию гемолитический анемии.

Аллергические реакции – это наиболее частая причина непереносимости лекарственных препаратов. Термин «аллергия» впервые был введен венским педиатром Пиркетом в 1906 г. Под АЛЛЕРГИЕЙ в настоящее время понимают измененную чувствительность организма на действие данного вещества, параспецифическим путем или вследствие наследственной высокой чувствительности организма. ЛБ это одна из наиболее значимых клинических форм аллергической реакции организма на медикаменты.

Продолжая развитие учения о ЛБ Landsteiner, который экспериментально доказал антигенность простых химических соединений и этим самым укрепил теоретическую основу о единстве механизмов реагирования организма на вещества небелковой природы. В нашей стране нозологическую очерченность ЛБ обосновал Тареев Е.М. в то же время до сих пор продолжается обсуждение о правомочности применения термина ЛБ. Такие авторы как Адо В.А., Бунин предлагают термином ЛБ обозначать всю группу нежелательных последствий активной лекарственной терапии, т.е. использовать его в качестве группового, а не нозологического понятия.

Однако, к настоящему времени собрано достаточное количество убедительных и неоспоримых фактов, подтверждающих нозологическую очерченность этого заболевания (это работы Северовой, Насоновой, Семенкова, Мондракова).

Итак, сто же понимают под ЛБ?

ЛБ – это своеобразная, стойкая неспецифическая реакция организма, возникающая при применении терапевтических или разрешающих (малых) доз медикаментов и проявляющаяся разнообразными клиническими синдромами. Частота ЛБ по данным отечественных авторов составляет 7-15%, по данным зарубежных авторов 18-50%.

Этиология.

По сути любой лекарственный препарат может принести к лекарственной аллергии. Наиболее частой причиной ЛБ являются антибиотики (33%). Из них на долю пенициллинов приходится около 58,7%, БИЦИЛЛИНОВ 18,5%, стрептомицина 15%. На втором месте – сыворотки и вакцины – 22,8%, на 3 – транквилизаторы 13,6%, на 4-гормоны – 10%, на 5 – анальгетики, СА препараты, на шестом – спазмолитические – 2,7% и анестезирующие – хинин, хинидин, СГ, препараты золота, салицилаты, витамины и др.

Частота поражений в результате фармакотерапевтический средств помимо самих лечебных свойств препарата и ответа организма при их применении, зависит от многих других факторов:

бесконтрольное применение лекарственных препаратов как врачами, так и самими больными

ЛБ чаще всего возникает в предварительно пораженном заболеванием организме, основное заболевание изменяет реактивность организма, а измененная реактивность обуславливает неожидаемые эффекты при применении лекарственных препаратов.

важной причиной развития ЛБ является полипрагмазия, которая создает условия для поливалентной сенсибилизации

несомненную роль играет питание, которое при применении лекарственных препаратов может изменять реактивность организма и переносимость лекарственных препаратов

возраст играет немаловажную роль в возникновении ЛБ. Издавна известна более высокая чувствительность детей к барбитуратам, салицилатам, у пожилых – к СГ. Это связано с недостаточным развитием в детском возрасте, понижением в пожилом возрасте – энзимных систем, принимающих участие в расщеплении и обезвреживании некоторых веществ.

важен вопрос о лекарственных генетических поражениях и генетической обусловленности ряда лекарственных поражений.

степень и темп сенсибилизации организма отчасти зависит от путей введения лекарств. Так, местные аппликации и ингаляции наиболее часто вызывают сенсибилизацию. При в\в введении сенсибилизация организма меньше, чем при в\м и в\к введениях.

Патогенез. Как мы уже договорились ЛБ – это одна из клинических форм лекарственной аллергии. Большинство лекарственных препаратов – это простые химические соединения. Они являются неполноценными антигенами (гаптенами), способными реагировать с имеющимися в организме антителами, но сами не могут вызвать их образование. Лекарственные препараты становятся полноценными антителами только после связи с белками тканей организма. При этом образуются комплексные (конъюгированные) антигены, которые и вызывают сенсибилизацию организма. Другие же лекарственные препараты уже без расщепления играют роль гаптенов (левомицитин, эритромицин, диакарб). При повторном введении в организм эти гаптены часто могут соединятся с образовавшимися антителами или сенсибилизированными лейкоцитами уже самостоятельно без предварительного связывания с белками. Эти участки могут оказаться одинаковыми у различных лекарственных препаратов. Они получили название общих или перекреснореагирующих детерминант. Поэтому при сенсибилизации к одному препарату, могут возникнуть аллергические реакции и на все другие лекарства, имеющих ту же детерминанту. Лекарства имеющие общую детерминанту:

пенициллин (природные, полусинтетические – оксациллин, карбенициллин, цефалоспорины), общей детерминант ой для них является бетта-лактамное кольцо. Если у больного положительная аллергическая реакция на природные пенициллины, то ему нельзя назначать бетта-лактамы (цепорин и др)

новокаин, парааминосалициловая кислота, СА, имеют общую детерминанту – анилин (фениламин)

перорально гипогликемические препараты (бутамид, букарбан, хлорпропамид), дизурические тиазидовые (гипотиазид, фуросемид), ингибиторы карбангидразы (диакарб) имеют общую детерминанту – бензол-сульфонамидную группу.

нейролептики (аминозин), противогистаминные (дипразин, пипольфен), метиленовый синий, антидепресанты (фторацизин), коронарорасширяющие (хлорацизин, нанахлозин), антиаритмические (этмозин) и др имеют общую детерминанту – фенотиазеновую группу

йод натрия или калия, р-р Люголя, йодсодержащие контрастные препараты – йод.

Вот почем у большинства больных наблюдается поливалентная сенсибилизация к нескольким препаратам.

Итак, для развития ЛБ (аллергии) необходимы 3 ступени:

превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может реагировать с белками

с белками организма с образование полноценного антигена

иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным в виде образования антител через образование иммуноглобулинов.

Таким образом, под влиянием лекарственного препаратов происходит специфическая иммунологическая перестройка организма. Выделяют следующие стадии аллергических проявлений:

преиммунологическую – образование полных (полноценных) аллергенов (антигенов)

иммунологическую – на территории шоковых органов происходит реакция антиген-антитело. Реакция эта строго специфична и вызывается только введением специфического аллергена

патохимическую – в результате образования комплекса антиген-антитело высвобождается до 20 биологических активных веществ (гистамин, гепарин, серотонин, кинин). Реакция не специфична.

патофизиологическую – проявляется патогенетическим действием БАВ на различных органах и тканях.

Различают аллергические реакции немедленного и замедленного типов. Реакция немедленного типа связана с наличием в крови циркулирующих антител. Это реакция возникает через 30-60 мин после введения лекарственного препарата и характеризуется острым проявлением: местным лейкоцитозом, эозинофилией. Реакция замедленного типа обусловлена наличием антител в тканях и органах,Ю сопровождается местным лимфоцитозом, возникает через 1-2 суток после приема лекарственного препарата. В основу этой классификации положено время появления реакции после введения лекарственного препарата. Однако она не охватывает всего разнообразия проявлений аллергии. Поэтому существует классификация аллергических реакций по патогенетическому принципу (Адо 1970, 1978). Все аллергические реакции делятся на истинные (собственно аллергические реакции) и ложные (псевдо аллергические реакции, не иммунологические). Истинные подразделяются на химергические (В-зависимые) и китергические (Т-зависимые), в зависимости от характера иммунологического механизма. Истинные аллергические реакции имеют иммунологическую стадию в своем развитии, ложно- не имеют. Химергические аллергические реакции вызываются реакцией антиген с антителом, образование которых связано с В-лимфоцитами, китергические – соединением аллергена с сенсибилизированными лимфоцитами.

Особенности лекарственной аллергии:

зависимость ее от вида лекарственного препарата или от так называемого индекса сенсибилизации. Например, фениэтилгидантоин вызывает аллергию почти всегда (индекс сенсибилизации 80-90%, у пенициллина -- 0,3-3%)

развитие Лекарственной аллергии зависит от индивидуальных способностей организма, в которой больное значение имеют генетические факторы. Например, дети реже страдают лекарственной аллергией, чем взрослые. Чаще лекарственная аллергия развивается у больных (т.е. на фоне основного заболевания), чем у здоровых. Больные СКВ особенно подвержены лекарственной аллергии. Бронхиальная астма чаще развивается у лиц, имеющих дефицит Ig E, простогландинов и т.д.

для развития лекарственной аллергии большое значение имеет предшествующая сенсибилизация, особенно веществами белковой природы.

преимущественная локализация аллергической реакции независимо от способа введения лекарственного препаратов: СА, золото- повреждают костный мозг, сои тяжелых металлов – токсико-аллергический гепатит.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛБ: по остроте возникновения выделяют 2 формы:

Острые формы

анафилактический шок

бронхиальная астма

острая гемолитическая анемия

отек Квинке

вазомоторный ренит

Затяжные формы

сывороточная болезнь

лекарственные васкулиты

синдром Лайела и др.

По тяжести течения различают 3 степени

легкая (зуд, отек Квинке, крапивница) симптомы исчезают через 3 дня после назначения антигистаминных препаратов

средней тяжести (крапивница, экзематозный дерматит, многоформная эритема, лихорадка до 39, поли- или моноартрит, токсико-аллергический миокардит). Симптомы исчезают через 4-5 дней, но требуют назначения глюкокортикоидов в средний дозах 20-40 мг.

тяжелая форма проявляется анафилактическим шоком, эксфолиативным дерматитом, синдромом Лайела, присоединяются поражения внутренних органов (миокардит с расстройствами ритма, нефротический синдром). Все симптомы исчезают через 7-10 дней после сочетанного назначения не только глюкокортикоидов, но и иммуномодуляторов, антигистаминных.

Ранние проявления ЛБ очень разнообразны и мало специфичны, что нередко затрудняет их правильную оценку. Среди них наблюдается общее ухудшение самочувствия, недомогание, слабость, апатия, обычно необъяснимых течением основного заболевания. может быть головная боль, головокружение, диспептические расстройства и т.д. также чрезвычайно разнообразны клинические синдромы ЛБ, Полосухина образно выражаясь, говорит, что проявления ЛБ многообразные и неожиданные. Из множества описанных синдромов, мы остановимся лишь на тех, которые имеют наибольшее клиническое значение, как часто встречающиеся или тяжело протекающие, опасные для жизни.

Анафилактический шок.

Впервые понятие «анафилаксия» было сформулировано в 1902 году Рише и Портье, как необычная реакция организма собак на повторное введение им экстракта из щупалек акпениб. В 1905 году аналогичную реакцию на повторное введение лошадиной сыворотки у морских свинок описал Сахаров.

Анафилаксия – это состояние, противоположное защите организма от действия токсических продуктов.

Анафилактический шок – это вид лекарственной аллергии немедленного типа, возникшей на повторное введении медикамента в организм больного. Причиной анафилактического шока могут быть все применяемые в настоящее время лекарственные препараты. Наиболее часто анафилактический шок развивается на введение антибиотиков (пенициллин 0,5-16%). Доза пенициллина,вызываемого шок может быть крайне мала. Например описан случай шока на следы пенициллина в шприце, оставшегося в нем после того, как шприц, использованный для введения пенициллина одному больному, промыли прокипятили, сделали им инъекцию другого препарата больному, чувствительному к пенициллину. Описаны случаи анафилактического шока на введение рентген контрастных веществ, релаксантов, анестетиков, витаминов, инсулина, трипсина, гормонов паращитовидной железы. Анафилактический шок характеризуется резким падение сосудистого тонуса, возникшим в непосредственной связи с введением лекарства и приводящим к жизненно опасным циркуля торным и некротическим изменениям в тканях жизненно важных органов – мозга, сердца, почках и т.д.

Лекарственный анафилактический шок возникает через 3-30 мин после введения лекарственного препарата. Клинические признаки разнообразны. В зависимости от тяжести различают 3 степени анафилактического шока. Тяжесть шока обусловлена степенью нарушения кровообращения и функции внешнего дыхания. При легком течении анафилактического шока наблюдается короткий продромальный период 5-10 мин, который характеризуется появлением зуда, уртикальной сыпи, гиперемии кожи, отека Квинке, отека гортани с осиплостью голоса вплоть до афонии. Больные успевают пожаловаться на боль в грудной клетке, головокружение, нехватку воздуха, ухудшение зрения, онемение пальцев, языка, губ, болей в животе, поясничной области.

Объективно: бледность кожных покровов, цианоз, пульс нитевидный, бронхоспазм с дистанционными свистящими хрипами, рвота, жидкий стул. АД 60\30 - 50\0 мм рт ст тоны сердца едва прослушиваются, экстрасистолы.

ПРИ АНАФИЛАКСИЧЕСКОМ ШОКЕ средней тяжести отмечаются определенные симптомы предвестники: слабость, беспокойство, страх, головокружение, боли в сердце, рвота, изжога, удушье, крапивница, отек Квинке, судороги. Вслед за этим – потеря сознания, холодный липкий пот, кожа бледная, цианоз, зрачки расширены, пульс нитевидный, аритмичный, АД не определяется, тонические и клонические судороги, носовые, маточные и желудочковые кровотечения, за счет активации фибринолиза и выброса гепарина тучными клетками.

ТЯЖЕЛОЕ ТЕЧЕНИЕ АНАФИЛАКСИЧЕСКОГО ШОКА характеризуется отсутствием продромального синдрома, внезапной потерей сознания, судорогами и смертью.

По ведущему синдрому в клинической картине различают 5 варианта анафилактического шока:

гемодинамический

асфиксический

церебральный

абдоминальный

тромбоэмболический

Послешоковый период продолжается 3-4 недели. Больные, перенесшие шок, длительное время ощущают слабость, ухудшение памяти, головную боль. Их также могут беспокоить боли в сердце, одышка, тахикардия, вследствие развития миокардита и повреждения миокарда, симптомы поражения почек (повышение АД, никтурия, гематурия, протеинурия), печени – увеличение печени, желтуха, зуд. В послешоковом периоде могут развиваться инфаркт миокарда, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, менингоэнцефалит, полиартрит, арахноидит. Причиной смерти при анафилактическом шоке могут быть:

острая сосудистая недостаточность

асфиксия из-за отека гортани, бронхоспазма

тромбозы сосудов мозга и сердца

кровоизлияния в жизненоважные органы – гол. Мозг

за последние 3-5 лет частота смертельных исходов при анафилактическом шоке составляет 0,4 на 1 млн населения в год (от пенициллина 1 смертельный исход на 7,5млн инъекций, рентгенконтрастые вещества около 9 на 1 млн урологических исследований.

СЫВОРОТОЧНАЯ БОЛЕЗНЬ.

Это довольно частый синдром лекарственной болезни. В настоящее время насчитывается более 30 препаратов, которые могут вызвать сывороточную болезнь. этот синдром сходен с истинной сывороточной болезнью, вызываемой гетеролитический или гомологический сывороток, выделяют легкую, тяжелую и анафилактическую формы сывороточной болезни. Развитию острой реакции предшествует инкубационный период 7-10 суток от момента введения лекарственного препарата. Продромальный период характеризуется гиперемией, гиперестезией кожи, увеличением л\у, высыпаниями в местах введения лекарственных препаратов.

Острый период. Характеризуется повышением температуры до 39-40, полиартралгией, обильной уртикальной и сильно зудящей сыпи. Сыпь может носить эритематозный, папулезный, папуловезикулезный, геммарогический характер, появляется полиартрит, отек Квинке, нередко диагностируется миокардит, полиневрит, диффузный гломерулонефрит, гепатит. Острый период продолжается 5-7 суток, при тяжелом течении до 2-3 недель. Осложнения редки. Клиническая картина при сывороточной болезни при повторном введении лекарственного препарата зависит от срока, прошедшего после первого введения. Если этот период равен 2-4 недели, то сывороточная болезнь развивается немедленно после введения лекарственного препарата и протекает тяжело в виде развития отека, воспаления по типу феномена Артюса в местах инъекций и лихорадки, сыпи, артралгии или анафилактического шока.

КРАПИВНИЦА И ОТЕК КВИНКЕ характеризуются мономорфной сыпью первичный элемент которой волдырь, представляет собой остро возникающий отек сосочкого слоя дермы. Заболевание начинается внезапно с интенсивного зуда кожи. Затем в местах зуда появляются гиперемированные участки сыпи, выступающие над поверхностью. Если общая продолжительность более 5-6 недель, то говорят о хронической форме крапивницы способной к рецидиву с мучительным зудом, присоединением папулезной сыпи, гнойников и других элементов.

Отек Квинке характеризуется отек дермы и подкожной клетчатки и даже иногда распространяется на мышцы. Отек Квинке – это гигантская крапивница. Локальные поражения наблюдаются в местах с рыхлой клетчаткой, излюбленная локализация – губы, веки, слизистые оболочки полости рта (язык, мягкое небе, миндалины). Опасным является отек Квинке в области гортани, который встречается в 25% всех случаев. При возникновении отека гортани – охриплость голоса, «лающий» кашель, затем затруднение дыхания, инспираторно-экспираторная одышка, дыхание шумное стридарозное, цианоз лица, больные мечутся, беспокойные. Если отек распространяется на трахею, бронхи, то развивается бронхоспастический синдром и смерть от асфиксии. При легкой и средней тяжести отек гортани продолжается от 1 часа до суток. После стихания острого периода некоторые время остается осиплость голоса, боль в горле, затрудненное дыхание, в легких выслушивается сухие хрипы. При локализации отека на слизистых ЖКТ – абдоминальный синдром, который начинается с тошноты, рвоты, присоединяются острая боль, сначала локальная, затем по всему животу, сопровождается метеоризмом, усиленной перистальтикой. В этот период может наблюдаться положительный симптом Щеткина-Блюмберга. Заканчивается приступ профузным поносом. Абдоминальный отек в 30% сопровождается кожными проявлениями. При локализации отека на лице в процесс могут вовлекаться серозные мозговые оболочки с появлением менингиальных симптомов и судорог.

Таким образом, клиническая картина и тяжесть процесса определяется локализацией патологического процесса и степенью его интенсивности. Поражение кожи – это наиболее частая форма ЛБ, характеризуется различными поражениями: зуд, эритематозная сыпь, макулопапулезная, кореподобная, экземаподобная сыпь, эксудативная многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Лайела и др. Обычно высыпания появляются на 7-8 сутки после начала приема лекарств. Чаще всего они вызываются СА препаратами, эритромицином, гентамицином, барбитуратами, препаратами золота. Сыпь исчезает через 3-4 дня после отмены препарата.

Из всех кожных проявлений ЛБ хочется остановиться на синдроме Лайела. Синдром Лайела – это токсический эпидермальный некролиз – тяжелое буллезное заболевание с тотальным поражением кожи и слизистой. Заболевание начинается остро в течение нескольких часов или дней после приема лекарств (амидопирин, аспирин, букарбан, а\б, анальгетиков), иногда внезапно как острое лихорадочное инфекционное заболевание. появляются пузыри величиной с грецкий орех, которые лопаются, образуя эрозии, в дальнейшем вливаются, занимают большие участки на коже туловища, конечностях, некротизированный эпителий отторгаясь образует большие участки без защитного покрова эпителия с развитием токсемии и гибели больных от сепсиса.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВАСКУЛИТЫ относятся к системным васкулитам - это группа заболеваний, в основе которых лежит генерализованное поражение артерий и вен различного калибра с вторичным вовлечением в процесс внутренних органов и тканей. Связь системных васкулитов с приемом лекарственного препаратов доказана еще Тареевым. Лекарственные васкулиты чаще развиваются у лиц с отягощенным аллергологическим анамнезом. Известно более 100 лекарственных препаратов, прием которых вызывает системные васкулиты. Лекарственные васкулиты (артерииты, капилляриты, венулиты, флебиты, лимфанаиты) редко представляют самостоятельные заболевания, чаще являются одним из слагаемых другого патологического процесса. Лекарственные васкулиты имеют острое и подострое течение, могут рецидивировать, но обычно не прогрессируют. Процесс носит временный характер и заканчивается полным выздоровлением. Заболевание протекает по типу геморрагического васкулиты (болезнь Шенлейн-Геноха), некротического васкулита, гранулематоза Вегенера, синдрома Машковица, облетерирующего тромбангиита и др.

Лекарственная болезнь (ЛБ) – понятие, объединяющее широкий круг патологических эффектов лекарственных средств, зависящих или независящих от дозы, которые возникают при их применении с терапевтической целью. По мнению ряда авторов эти состояния было бы более правильно называть побочными реакциями лекарственных средств (ПРЛС) или нежелательными эффектами лекарственных средств (НЭЛС).

Этиология, патогенез, классификация

I. По предсказуемости:

Виды реакций	Примеры
1. прогнозирумые (предсказуемые) встречаются в 75% случаев.
· ПРЛС, связанные с фармокологическими свойствами лекарственного препарата	Седативный эффект и сонливость от применения антигистаминных препаратов
· Токсические осложнения, возникшие в результате абсолютной или относительной передозировкой	Ототоксическое и нефротоксическое действие аминогликозидов
· Вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма	Развитие дисбактериоза и кандидоза при применении мощных современных антибиотиков
· Синдром отмены	Возникновение обострения заболевания после отмены глюкокортикостероидов
2. Непредсказуемые встречаются в 25% случаев
· Аллергические (иммунологические) реакции немедленного и замедленного типов	ПРЛС, связанные с развитием реакций гиперчувствительности всех типов: анафилактический шок, сывороточная болезнь и т.д.
· Идиосинкразия (необычная реакция организма на прием лекарственного средства)	Гемолитическая анемия при лечении сульфаниламидами больных с дефицитом глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы.

II. По тяжести:

Наиболее частые причины летального исхода от ПРЛС и препараты, которые могут привести к этим ПРЛС.

ПРЛС	Препараты
Кровотечения из ЖКТ и образование пептической язвы желудка	Кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), антикоагулянты
Кровотечения (не из ЖКТ)	Антикоагулянты, цитотоксические препараты
Апластическая анемия	Хлорамфеникол, фенилбутазон, соли золота, цитотоксические препараты
Лекарственное поражение печени	Хлорпромазин, изониазид
Почечная недостаточность	Анальгетики
Инфекционные осложнения	Кортикостероиды, иммунодепрессанты
Анафилактические реакции	Пенициллины, антисыворотки и др.

Клинические формы лекарственной аллергии

1. Системные ПРЛС

a. Анафилактический шок (пенициллин и др. антибиотики)

b. Сывороточная болезнь (вакцины, сыворотки)

c. Аллергические васкулиты (аллопуринол, миелосан, пенициллины, фенотиазины, сульфаниламиды, тетрациклиновый ряд)

2. Органоспецифические синдромы (проявления)

a. Печеночный синдром (галотан, аспирин, фенотиазины, азатиоприн, эритромицин)

b. Почечный синдром (метициллин, сульфаниламиды, цефалоспорины)

c. Легочный синдром:

d. Кожные реакции:

e. Поражения ЖКТ в виде аллергического гастрита и энтероколита

f. Гематологический синдром – анемии, гранулоцитопении, тромбоцитопении.

Клиническая картина и неотложные мероприятия

Клинические симптомы лекарственной аллергии весьма разнообразны. Они могут быть системными, преимущественно кожными, с избирательным поражением органов (легких, печени, почек и др.), гематологическими. Описана лекарственная лихорадка как единственное проявление лекарственной аллергии. Теоретически все лекарства могут вызвать любой синдром, однако наблюдения показывают, что определенные синдромы вызываются определенными лекарствами. В данной работе приведены лишь те, которые имеют наибольшее практическое значение как часто встречающиеся или тяжело протекающие и опасные для жизни.

Анафилактический шок

Анафилактический шок – острая бурнопротекающая реакция, опосредованная Ig Е. Развивается у сенсибилизированных лиц на повторное введение сенсибилизирующего агента.

Патогенез: выработка антител → сенсибилизация тучных клеток → при повторном контакте образуются циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), тучные клетки разрушаются и из них выделяется большое количество биологически активных веществ (БАВ), которые вызывают бронхоспазм, отек легких, расширение сосудов с выходом плазмы крови в ткани, резкое падение АД, при длительном развитии могут появиться аритмии и кардиогенный шок.

Клиника: через 1-15 минут после введения препарата (иногда сразу «на игле») больной ощущает дискомфорт, беспокойство, сердцебиение, парестезии, зуд кожи, пульсация в ушах, затруднение дыхания. Признаками шока являются: снижение АД, непроизвольное мочеиспускание и дефекация, судороги, кома. Может наступить летальный исход.

1. Мероприятия первого порядка

a. Обеспечить проходимость дыхательных путей, в некоторых случаях показана интубация

b. Адреналин 0,3-0,5 мл раствора в развдении 1:1000 подкожно. При необходимости повторить еще раз через 20 минут. В особо тяжелых случаях 0,5 под язык, интратрахеально и/или внутривенно капельно 1мг в 250 мл 5% раствора глюкозы.

c. Восполнение ОЦК – внутривенное введение растворов коллоидов и кристаллоидов в общем объеме до 500-1000 мл;

d. При выраженном бронхоспазме – ингаляции β-адреномиметиков.

e. Кортикостероиды: гидрокортизон 150-300 мг каждые 6 часов (преднизолон 180 мг, дексаметазон 20 мг)

2. Мероприятия общего характера:

a. Аминофиллин внутривенно капельно или струйно медленно;

b. Обкалывание места иньекции адреналином

c. Уголь активированный 50-100 мг внутрь;

d. Антигистаминные препараты

e. Больным,получающим β-адреноблокаторы – глюкагон 10 мг внутривенно струйно.

Наблюдение не менее 6-24 часов при умеренных реакциях. В тяжелых случаях показана госпитализация в отделение интенсивной терапии, ЭКГ-контроль.

Сывороточная болезнь

Сывороточная болезнь – аллергическая реакция на гетерологичные сыворотки или лекарственные средства, характеризующаяся лихорадкой, артралгиями, высыпаниями на коже и лимфаденопатией. Все эти проявления развиваются через 3-5-12 суток после применения средства. Частота развития 2-5%.

Этиология:

· Введение гетерологических сывороток

· Введение гетерологических иммуноглобулинов

· Введение столбнячного анатоксина

Кожные симптомы (встречаются в 85-95% случаев) – высыпания, зуд кожи, крапивница.

Лихорадка (70%)

Лимфаденопатия всех групп лимфатических узлов

Поражения суставов

Боли в животе, тошнота, рвота, в тяжелых случаях при развитии ЖКТ-кровотечения может появиться мелена (черный стул).

Поражение почек

Неврологические нарушения в виде невритов периферических нервов.

Миокардитю

По яжести выделяют легкую, средней тяжести, тяжелую и крайне тяжелую степень.

При легком течении и средней тяжести достаточно применения антигистаминных препаратов (димедрол, пипольфен, супрастин и др.)

При тяжелом течении необходимо назначать глюкокортикостероиды до 0,5 мг/кг внутрь в течение 10-14 дней.

Для профилактики сывороточной болезни необходимо тщательно выяснять аллергический анамнез. По анамнезу выделяют две группы лиц: 1) лица, которые никогда не давали аллергических реакций (им «опасные» препараты вводят по Безредке – сначала 0,1 мл в разведении 1:10 внутрикожно, через 30 минут, если нет местной или общей реакции внутрикожно вводят 0,1 мл в разведении 1:1, если через 30 минут не появляется никаких нежелательных эффектов, то всю оставшуюся дозу вводят внутримышечно); 2) Лица, у которых наблюдались даже тяжелые аллергические реакции (таким пациентам вакцинацию необходимо отложить, отменить или проводить под прикрытием антигистаминных препаратов и кортикостероидов).

Крапивница и отек Квинке

Почти все лекарства, вызывающие развитие анафилактического шока и сывороточной болезни могут вызывать появление крапивницы или ангионевротического отека. Считается, что эти проявления редко связаны с применением тетрациклинов, аллопуринола, препаратов наперстянки, антикоагулянтов при приеме их внутрь.

Лекарственные высыпания

Наиболее частые проявления ПРЛС – различные поражения кожи: зуд, эритематозная сыпь, макулопапулезные, скарлатиноподобные и экзематозные высыпания [Желтаков М.М., Сомов Б.А., 1968]. Нередко в таких случаях применяют термин «медикаментозный дерматит», хотя фактически, не существует высыпаний, характерных только для лекарственного поражения кожи. Обычно высыпания появляются спустя несколько дней после начала приема препарата, часто не 7-8-е сутки, что характерно для аллергических проявлений. В качестве причин сыпи описано очень много препаратов. Механизм развития высыпаний неизвестен. Существует мнение, что определенную роль в этом играет клеточный тип гиперчувствительности, хотя точных доказательств этого пока не получено. В большинстве случаев сыпь исчезает в течение 3-4 суток после отмены препарата, но иногда, не смотря на отмену препарата, она прогрессирует до степени эксфолиативного дерматита. Хотя в ряде случаев кожные высыпания могут быть проявлением основного заболевания или временного изменения реактивности (например, пенициллиновая сыпь при инфекционном мононуклеозе), практически правильнее относить «медикаментозный дерматит» к аллергическим феноменам, пока не предложена другая концепция.

Фиксированные дерматиты

Ограниченные участки дерматита с различными единичными или множественными элементами, иногда крупными, от темно-красных пятен до экзематозных, везикулярных или буллезных, возникающие при повторных назначениях «виновного» лекарства на одних и тех же местах, называются фиксированными дерматитами. Локализация может быть любой, включая слизистые оболочки. Общих симптомов обычно не бывает. Предполагается клеточный тип гиперчувствительности. Более 50 препаратов описаны как возможные причины возникновения фиксированных дерматитов.

Аллергические васкулиты

Нередко тяжелые, иногда с летальным исходом реакции. В легких случаях поражается только кожа. Высыпания обычно появляются на нижних конечностях и могут быть эритематозными, макулопапулезными и в виде пурпуры. Иногда часть элементов имеет характер уртикарных. В ряде случаев пурпура приобретает буллезную и некротическую формы. Системные васкулиты сопровождаются лихорадкой, миалгиями, артритами, одышкой, головной болью, периферическими невритами. Иногда развиваются симптомы поражения кишечника и почек. При гистологическом исследовании в стенках сосудов обнаруживают иммуноглобулины и компоненты комплемента, что может указывать на иммунокомплексный характер процесса. При некоторых вариантах находят снижение комплемента сыворотки крови, СОЭ ускорена. Эозинофилия встречается непостоянно, но при лекарственных васкулитах чаще, чем при других их видах. Предположительно с лекарствами связывают некоторые случаи нодозного периартериита. В качестве этиологических причин васкулитов описано довольно много лекарственных средств, среди них – часто применяемые аллопуринол, миелосан (бусульфан), димедрол, этионамид, йодиды, изониазид, мепротан, дифенин, пенициллины, фенитиазины, бутадион, анаприлин (пропранолол, обзидан, индерал), сульфаниламиды, тетрациклины, гипотиазид.

Лекарственная лихорадка

Лекарства могут вызывать повышение температуры тела без участия аллергии, например при реакции Яриша-Герксгеймера, загрязнения жидкостей для парентерального применения экзогенными пирогенами, освобождении эндогенных пирогенов при асептическом воспалении. Возможны также стимуляция тканевого метаболизма (нарушение окислительного фосфорилирования при общей анестезии), периферическая вазоконстрикция (эффект норадреналина) с уменьшение теплоотдачи и некоторые другие механизмы. Лихорадка закономерно сопровождает аллергические иммунокомплексные реакции (сывороточно-подобные, ангииты). IgE-зависимые реакции обычно лихорадкой не сопровождаются. Лекарственная лихорадка, как единственное проявление аллергии встречается крайне редко; характерно её появление на 7-14 сутки от начала лечения препаратом. «Лихорадка девятого дня» описана при лечении сифилиса препаратами, содержащими мышьяк. При успешном лечении лихорадочного заболевания обычно на 3-5 сутки температура падает, а затем снова повышается на 7­-9 сутки лечения. После отмены препарата температура нормализуется менее чем через 48 часов. Повторный прием этого же препарата вызывает быстрое развитие лихорадки. Механизм этого явления точно не известен. В лекарственной лихорадке «повинны» многие препараты, в том числе антибактериальные. Чаще всего она развивается при применении пенициллинов и цефалоспоринов, реже – сульфаниламидов, барбитуратов, хинина. Лекарственная лихорадка подавляется кортикостероидами.

Эозинофилия крови

Эозинофилия крови редко является единственным симптомом ПРЛС. Тем не менее нарастающая по ходу лечения препаратом эозинофилия служит поводом для его пробной отмены и наблюдения за дальнейшей динамикой этого показателя. Относительно высока частота эозинофилии при лечении канамицином (около 10%) и пролонгированным стрептомицином (около 50%). Нередко эозинофилия наблюдается при лечении наперстянкой и её препаратами, хотя клинические проявления аллергии при этом чрезвычайно редки.

Системная красная волчанка (СКВ) как синдром лекарственной аллергии.

Клинический синдром, сходный с классической картиной СКВ, выражается слабостью, лихорадкой, поражением серозных оболочек. Кожные проявления, лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия менее постоянны. При лабораторных исследованиях находят повышенную СОЭ, лейкопению, LE-клетки и положительную реакцию на антинуклеарные антитела. Уровень сывороточного комплемента нормален, анти-ДНК-антитела не выявляются. У больных с гидралазиновой СКВ бывает ложноположительная RW. Чем продолжительнее лечение «виновным» препаратом, тем чаще обнаруживаются антинуклеарные антитела. Генез реакции остается неясным.

Более-менее документированные случаи СКВ описаны при применении апрессина (гидралазина), прокаинамида, аминазина, изониазида (тубазида), пеницилламина, дифенина (алепсина), практолола. Замечено, что для практолола, селективного β 1 -адреноблокатора, СКВ – самая частая побочная реакция. Истинная лекарственная СКВ проходит через 1-2 недели после прекращения приема препарата, хотя антинуклеарные антитела могут обнаруживаться еще несколько месяцев.

Лекарственные аллергические поражения органов и систем.

Респираторный тракт. Бронхоспазм может быть одним из проявлений лекарственного анафилактического шока. Ингаляционное введение лекарства больному с предшествующей анафилактической сенсибилизацией к нему может вызвать бронхоспастическую реакцию без сопутствующих проявлений. Лекарственная аллергическая бронхиальная астма как нозологическая форма (и аллергический ринит) развивается при профессиональном контакте с лекарствами у рабочих фармацевтических заводов, фармацевтов, медицинских работников. Возможно развитие экзогенного аллергического альвеолита, эозинофильных инфильтратов. В первом варианте в качестве причинных факторов описаны питуитрин и интал, во втором – аминосалициловая кислота, хлорпропамид (диабамид), интал, пенициллин, сульфаниламиды, гипотиазид, метотрексат, нитрофураны. Последние, по-видимому, являются наиболее частой причиной острых легочных инфильтратов, которые развиваются у одного из 400 леченых.

Печень. Предполагают, что печень, принимающая прямое участие в метаболизме лекарств, часто может служить органом-мишенью для развития лекарственной аллергии. Лекарственные поражения печени относительно часты. Их можно разделить на две группы: 1) доброкачественные холестатические гепатиты и 2) паренхиматозные гепатиты. В первой группе аллергический генез наиболее вероятен, т.к. болезнь обячно начинается крапивницей и артралгией через несколько дней после начала лечения препаратом. В крови определяется эозинофилия. Затем развивается желтуха со всеми признаками механической. После отмены препарата состояние нормализуется в течение 2 недель. Чаще всего лекарственный холестаз развивается при лечении аминазином, на втором месте стоит эритромицин; описаны случаи поражения печени при применении сульфаниламидов, нитрофуранов, невиграмона и др. Паренхиматозные лекарственные поражения печени многие склонны считать скорее токсическими, чем аллергическими.

Сердечно-сосудистая система. Лекарственные аллергические поражения сердца редко бывают изолированными. Чаще всего очаговые миокардиты могут быть следствием сывороточно-подобных реакций. Описан эозинофильный миокардит с доброкачественным течением по типу эозинофильного инфильтрата Леффлера. Диагноз ставят на основании преходящих изменений ЭКГ, сочетающихся с высокой эозинофилией.

Органы пищеварения. Симптомы поражения пищеварительного аппарата, особенно при пероральном применении лекарств, - очень частое проявление ПРЛС. Некоторые из них расцениваются как аллергические. Так, описаны аллергический стоматит, эзофагит, гастрит. В тканях кишечника нередко локализуются лекарственные отеки Квинке, что выражается болями и симптомами кишечной непроходимости. В тонком кишечнике в связи с особенностями его тканевых структур (множество тучных клеток) аллергические реакции локализуются особенно часто. Клинически они выражаются аллергическим поносом с обильным водянистым или слизистым с примесью крови калом. Часто это симптомы сочетаются с крапивницей и эозинофилией.

Гематологические лекарственные аллергические синдромы.

Анемия, гранулоцитопения и тромбоцитопения – частые проявления лекарственной аллергии.

Имеются предположения, что некоторые синдромы, которые до последнего времени считались проявлением лекарственной аллергии, в действительности обусловлены бактериальной, вирусной, микоплазменной инфекцией и другими факторами. К таким синдромам относятся эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона (многоформная экссудативная эритема с поражением кожи и слизистых оболочек) и нодозная эритема.

Диагностика

Нет ни одного метода, который позволил бы врачу достоверно и без сомнений поставить диагноз лекарственной аллергии. Эта проблема осложняется тем фактом, что в современных условиях лечение заболевания требует назначение не одного, а двух и более лекарственных средств. В подобных случаях в условиях специализированных аллергологических учреждений должно проводиться комплексное обследование, позволяющее с определенное степенью вероятности подтвердить или отвергнуть аллергию к данному препарату.

Для диагностики имеют значение следующие факторы:

1. Анамнез. Т.к. для развития аллергической реакции организм должен быть сенсибилизирован к конкретному препарату, то в анамнезе должно быть указание на прием этого средства в прошлом. Наличие других видов атопии также является фактором, способствующим развитию лекарственной аллергии. Причиной сенсибилизации может быть профессиональный контакт с лекарствами на фарм. предприятиях, в аптеках, медицинских и ветеринарных учреждениях. Также возможна перекрестная сенсибилизация к различным препаратам.
2. Аллергическая реакция не зависит от дозы препарата (ПРЛС могут развиться в результате применения как минимальной, так и максимальной дозы)
3. Аллергическая реакция обычно укладывается в определенные «классические» синдромы аллергии.
4. После отмены «виновного» препарата реакция может исчезныть сразу, а может продержаться еще несколько дней (что зависит от фармакокинетических свойств отдельных препаратов).

Кожные пробы при неправильном проведении могут привести к развитию анафилактического шока и других опасных для жизни аллергических реакций. Поэтому проводить их следует строго по правилам и по показаниям. Показаниями для постановки кожно-аллергической пробы могут быть: 1) невозможность заменить препарат другим, менее эффективным, но более безопасным; 2) если больной имел длительный профессиональный контакт с лекарством, которое необходимо для его лечения; 3) если больному необходимо назначить препарат, который ранее давал аллергические реакции у этого больного; 4) если больному-аллергику необходимо назначить высокоаллергенный прапарат, который он получал ранее; 5) при жизненных показаниях к назначению пенициллина больным с грибковыми поражениями кожи (т.к. грибковое поражение кожи сенсибилизирует организм к антибиотикам группы пенициллина).

Для выявления реакции немедленного типа применяют скарификационную и внутрикожную пробы. Разведение лекарств при этом должно быть большим (например, пенициллин разводят от 0,5 до 100 ЕД/мл). Для большинства лекарств отрицательная кожная реакция не является показателем полного отсутствия аллергии к этому препарату. Исключением являются лекарства, относящиеся к полноценным аллергенам (белковые препараты, гормоны, энзимы). При постановке кожной пробы помимо местной реакции может развиться общая реакция организма, иногда тяжелой степени. Поэтому врач, производящий накожную и особенно внутрикожную пробу, должен иметь наготове противошоковый набор на случай развития анафилактического шока. Для диагностики контактного дерматита применяется аппликационный кожный тест. Этот тест достаточно информативен и практически безопасен.

Провокационные тесты применяют только в случае крайней необходимости в условиях специализированного аллергологического стационара.

Лабораторные методы . Огромное количество предложенных разными авторами лабораторных тестов часто не дают достоверной информации о наличии или отсутствии аллергии. В настоящее время наиболее часто применяются следующие тесты: дегрануляция базофилов по Шелли, дегрануляция тучных клеток, освобождение гистамина сенсибилизированными лейкоцитами, реакция бласттрансформации лейкоцитов (РБТЛ), реакция торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ). Для определения антипенициллиновых IgE-антител применяется RAST.

Профилактика и лечение

Профилактику лекарственной аллергии можно разделить на меры общего порядка и индивидуальные. К общим мерам относится в первую очередь борьба с полипрагмазией. Сюда же следует включить запрещение продажи лекарств без рецептов. Усовершенствование технологии производства несинтетических гормонов, замена их синтетическими (например, замена АКТГ синактеном) определенно снизят возможность сенсибилизации чужеродными белками. Нежелательно использование лекарств в качестве консервантов: ацетилсалициловой кислоты при консервировании фруктов, левомицетина при заготовке крови и плазмы, пенициллина для сохранения мяса при дальних перевозках в жаркую погоду.

К индивидуальным мерам профилактики относится прежде всего внимательное отношение к анамнезу больного. Многие из описанных в литературе случаев летального лекарственного анафилактического шока связаны с тем, что больного просто не спросили о том, лечился ли он этим препаратом ранее и как его переносил.

Для введения лекарств больным, имеющим в анамнезе тяжелые проявления лекарственной аллергии, необходимо применять отдельные шприцы и иглы. Тщательное наблюдение за больным в период лечения может помочь предупредить развернутую реакцию, если замечены «продромальные» симптомы – кожный зуд, гиперемия кожи в месте инъекции, проявления ринита и коньюнктивита (при ингаляционном введении), нарастающая эозинофилия. «Профилактическое» назначение антигистаминов не предупреждает развития аллергических реакций на лекарства.

Сложная ситуация возникает при необходимости повторного исследования с применением йодсодержащих рентгенконтрастных веществ у больных, перенесших реакцию на предыдущее исследование. Как указано выше, реакции на эти препараты в настоящее время расцениваются как псевдоаллергические, связанные с гистаминоблокирующими свойствами препарата. Поэтому кожное тестирование не имеет смысла. Введение пробной малой дозы в настоящее время не применяется, т.к. реакция может развиться не только на большую дозу. Интересно, что частота повторных реакций не так уж велика – 16-20%. Если повторное исследование имеет жизненное показание, больным с реакцией в анамнезе рекомендуют предварительно вводить большие дозы кортикостероидов, например, по 40 мг преднизолона 3 раза – каждые 6 часов до введения контраста и 2 раза – после введения, а так же антигистамины.

Обычно бывает достаточно отмены препарата, вызвавшего нетяжелые аллергические реакции любого генезе, чтобы реакция претерпела быстрое обратное развитие. Тяжелые острые и затянувшиеся реакции требуют лечения. Принципиально лечение не отличается от такового при соответствующих синдромах другого происхождения. В остром периоде тяжелых реакций на пенициллиновую группу препаратов рекомендуется в/м введение 1000000 ЕД пенициллиназы – фермента бактериального происхождения, разрушающего пенициллины. Следует помнить, что метициллин, оксациллин и диклоксациллин нечувствительны к пенициллиназе. Если реакция вызвана препаратом фенотиазинового ряда – аминазином, левомепромазином (тизерцином), пропразином, френолоном, трифтазином, тиоридазином (меллерилом) и др., нельзя использовать в качестве атнигистамина дипразин (пипольфен), который так же относится к производным фенотиазина. При тяжелых поражениях кожи, отдельных органов, системы крови, васкулитах применяют кортикостероиды (что в большинстве случаев дает очень хороший эффект).