Основные группы химиотерапевтических средств. Химиотерапевтические препараты

Химиотерапия - это этиотропное лечение инфекционных заболеваний или злокачественных опухолей, которое заключается в избирательном (селективном) подавлении жизнеспособности возбудителей инфекции или опухолевых клеток химиотерапевтическими средствами. Избирательность действия химиотерапевтического препарата заключается в том, что такое лекарственное средство является токсичным для микробов и при этом существенно не затрагивает клетки организма-хозяина.

7.1. Антимикробные химиотерапевтические препараты

Антимикробные химиотерапевтические препараты - это лекарственные средства, которые применяют для избирательного подавления роста и размножения микробов, являющихся причиной инфекционного заболевания, а также (редко и осторожно!) для профилактики инфекций. К химиотерапевтическим препаратам предъявляется целый ряд требований: в идеале они должны обладать хорошей терапевтической эффективностью и минимальной токсичностью для человека, не вызывать побочных эффектов, иметь достаточный спектр антимикробной активности, ингибировать многие виды патогенных микроорганизмов. Они должны сохранять стабильность при широких диапазонах рН, что делает возможным их пероральное применение, и при этом иметь высокий процент биодоступности (способность проникновения в кровеносное русло и ткани), иметь оптимальный период полувыведения, не должны вызывать лекарственную устойчивость микроорганизмов к применяемым препаратам. Существующие в настоящее время химиотерапевтические препараты не полностью отвечают этим

требованиям. Современная химиотерапия занимается постоянным усовершенствованием имеющихся препаратов и созданием новых. В настоящее время известны тысячи химических соединений, обладающих антимикробной активностью, но лишь немногие из них пригодны для применения в качестве химиотерапевтических средств. К антимикробным химиотерапевтическим средствам относят следующие:

Антибиотики (способны воздействовать только на клеточные формы микроорганизмов, также известны противоопухолевые антибиотики);

Синтетические антимикробные химиотерапевтические препараты разного химического строения (среди них есть препараты, которые действуют только на клеточные микроорганизмы или только на вирусы).

Антимикробные химиотерапевтические препараты принято подразделять по спектру их активности. Спектр действия определяется тем, на какие именно микробы действует лекарственное средство. Среди химиотерапевтических препаратов, действующих на клеточные формы микроорганизмов, различают антибактериальные, противогрибковые и противопротозойные. Антибактериальные, в свою очередь, принято подразделять на препараты узкого и широкого спектра действия. Узким спектром обладают препараты, действующие в отношении только небольшого количества разновидностей или грамположительных, или грамотрицательных бактерий, широкий спектр имеют препараты, воздействующие на достаточно большое количество видов представителей обеих групп бактерий.

Особую группу составляют противовирусные химиопрепараты (см. раздел 7.6). Кроме того, существуют некоторые антимикробные химиотерапевтические лекарственные средства, обладающие также противоопухолевой активностью.

По типу действия на клеточные мишени чувствительных микроорганизмов (морфологические структуры или отдельные звенья метаболизма) различают микробостатические и микробоцидные химиопрепараты.

Микробоцидные антибиотики необратимо связываются и повреждают клеточные мишени, вызывая гибель чувствительных микроорганизмов. Химиопрепараты со статическим действием ингибируют рост и размножение микробных клеток, однако при

удалении антибиотика жизнедеятельность возбудителей восстанавливается. При лечении микробостатическими препаратами защитные силы организма должны сами окончательно справиться с временно ослабленными микроорганизмами. В зависимости от объекта тип действия называют бактерио-, фунги-, протозоостатическим или соответственно бактерио-, фунги- и протозооцидным.

7.1.1. Антибиотики

Тот факт, что одни микроорганизмы могут каким-то образом задерживать рост других, был известен давно, однако химическая природа антагонизма между микробами долгое время была неясна.

В 1928-1929 гг. А. Флеминг открыл штамм плесневого гриба пеницилла (Penicillium notatum), выделяющего химическое вещество, которое задерживает рост стафилококка. Вещество было названо пенициллином, однако лишь в 1940 г. Х. Флори и Э. Чейн смогли получить стабильный препарат очищенного пенициллина - первый антибиотик, нашедший широкое применение в клинике. В 1945 г. А. Флеминг, Х. Флори и Э. Чейн были удостоены Нобелевской премии. В нашей стране большой вклад в учение об антибиотиках внесли З.В. Ермольева и Г.Ф. Гаузе.

Сам термин «антибиотик» (от греч. anti, bios - против жизни) был предложен С. Ваксманом в 1942 г. для обозначения природных веществ, продуцируемых микроорганизмами и в низких концентрациях антагонистичных росту других бактерий.

Антибиотики - это химиотерапевтические препараты из химических соединений биологического происхождения (природные), а также их полусинтетические производные и синтетические аналоги, которые в низких концентрациях оказывают избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы и опухоли.

Классификация антибиотиков по химической структуре

Антибиотики имеют различное химическое строение, и по этому признаку их подразделяют на классы. Многочисленные препараты антибиотиков, принадлежащих к одному классу, имеют сходный механизм и тип действия, им свойственны похожие побочные эффекты. По спектру действия при сохранении характерных для класса закономерностей различные препараты, особенно разных поколений, нередко имеют различия.

Основные классы антибиотиков:

β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы);

Гликопептиды;

Липопептиды;

Аминогликозиды;

Тетрациклины (и глицилциклины);

Макролиды (и азалиды);

Линкозамиды;

Хлорамфеникол/левомицетин;

Рифамицины;

Полипептиды;

Полиены;

Разные антибиотики (фузидиевая кислота, фузафунжин, стрептограмины и др.).

Источники получения природных и полусинтетических антибиотиков

Основными продуцентами природных антибиотиков являются микроорганизмы, которые, находясь в своей естественной среде (в основном в почве), синтезируют антибиотики в качестве средства борьбы за выживание. Клетки растений и животных также могут вырабатывать разнообразные химические вещества с селективным антимикробным действием (например, фитонциды, антимикробные пептиды и др.), однако широкого применения в медицине в качестве продуцентов антибиотиков они не получили.

Таким образом, основными источниками получения природных и полусинтетических антибиотиков стали:

Плесневые грибы - синтезируют природные β-лактамы(грибы рода Cephalosporium и Penicillium) и фузидиевую кислоту;

Актиномицеты (особенно стрептомицеты) - ветвящиеся бактерии, синтезируют большинство природных антибиотиков (80%);

Типичные бактерии, например бациллы, псевдомонады, продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальными свойствами.

Способы получения антибиотиков

Основные способы получения антибиотиков:

Биологический синтез (используют для получения природных антибиотиков). В условиях специализированных производств

культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности;

Биосинтез с последующими химическими модификациями (применяют для создания полусинтетических антибиотиков). Сначала путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его молекулу изменяют путем химических модификаций, например присоединяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются антимикробные и фармакологические свойства препарата;

Химический синтез (применяют для получения синтетических аналогов природных антибиотиков). Это вещества, которые имеют такую же структуру, как и природный антибиотик, но их молекулы синтезированы химически.

β-Лактамы. Класс антибиотиков, включающих значительное число природных и полусинтетических соединений, характерной чертой которых является наличие β-лактамного кольца, при разрушении которого препараты теряют свою активность; пенициллины имеют в своем составе 5-членные, а цефалоспорины 6-членные соединения. Тип действия - бактерицидный. Антибиотики этого класса подразделяют на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.

Пенициллины. Выделяют природные (получены из грибов) и полусинтетические пенициллины. Природный препарат - бензилпенициллин (пенициллин G) и его соли (калиевая и натриевая) - активен против грамположительных бактерий, однако имеет много недостатков: быстро выводится из организма, разрушается в кислой среде желудка, инактивируется пенициллиназами - бактериальными ферментами, разрушающими β-лактамное кольцо. Полусинтетические пенициллины, полученные путем присоединения к основе природного пенициллина - 6-аминопенициллановой кислоте - различных радикалов, имеют преимущества перед природным препаратом, в том числе широкий спектр действия.

Депо-препарат (бициллин), действует около 4 нед (создает депо в мышцах), применяется для лечения сифилиса, профилактики рецидивов ревматизма и других стрептококковых инфекций, пневмококковых пневмоний. Используется для лечения менингококковых инфекций, гонореи.

Кислотоустойчивые (феноксиметилпенициллин), для перорального приема.

Пенициллиназоустойчивые (метициллин, оксациллин), в отличие от природного пенициллина антибиотики этой группы устойчивы к действию пенициллиназы. Эффективны в отношении пенициллинрезистентных стафилококков, а также в отношении S. pyogenes. Используются для лечения стафилококковых инфекций, включая абсцессы, пневмонии, эндокардиты и септицемии.

Широкого спектра (ампициллин, амоксициллин). Активность подобна бензилпенициллину, но активны в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: кишечных палочек, сальмонелл, шигелл, гемофильных палочек.

Антисинегнойные (препараты делятся на 2 группы: карбоксипенициллины и уреидопенициллины):

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин, пипероциллин). Активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: нейссерий, большинства штаммов протея и других энтеробактерий. Особое значение имеет активность в отношении Pseudomonas aeruginosa;

Уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин). Применяются для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, активность против которой в 4-8 раз выше, чем у карбенициллина; и других грамотрицательных бактерий, включая неспорообразующие анаэробы.

Комбинированные (амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам). В состав этих препаратов включены ингибиторы ферментов - β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам и др.), содержащие в своей молекуле β-лактамное кольцо. β-лактамное кольцо, связываясь с β-лактамазами, ингибирует их и таким образом защищает молекулу антибиотика от разрушения. Ингибиторы ферментов действуют на все микроорганизмы, чувствительные к ампициллину, а также на неспорообразующие анаэробы.

Цефалоспорины. Один из наиболее обширных классов антибиотиков. Основным структурным компонентом этой группы антибиотиков является цефалоспорин С, структурно подобный пенициллину.

Общие свойства цефалоспоринов: выраженное бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий терапевтический диапа-

зон, не действуют на энтерококки, листерии, метициллинрезистентные стафилококки, вызывают перекрестную аллергию с пенициллинами у 10% больных. Спектр действия широкий, но более активны в отношении грамотрицательных бактерий. По последовательности внедрения различают 4 поколения (генерации) препаратов, которые отличаются по спектрам активности, устойчивости к β-лактамазам и некоторым фармакологическим свойствам, поэтому препараты одного поколения не заменяют препараты другого поколения, а дополняют:

1 поколение (цефамезин, цефазолин, цефалотин и др.) - активны в отношении грамположительных бактерий и энтеробактерий. Неактивны в отношении Pseudomonas aeruginosa. Устойчивы к стафилококковым β-лактамазам, но разрушаются β-лактамазами грамотрицательных бактерий;

2 поколение (цефамандол, цефуроксим, цефаклор и др.) - по действию на грамположительные бактерии равноценны цефалоспоринам 1-го поколения, но более активны в отношении грамотрицательных, более устойчивы к β-лактамазам;

3 поколение (цефотаксим, цефтазидим и др.) - обладают особенно высокой активностью против грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae, некоторые активны в отношении синегнойной палочки. Менее активны в отношении грамположительных бактерий. Высоко резистентны к действию β-лактамаз;

4 поколение (цефепим, цефпирон и др.) - действуют на некоторые грамположительные бактерии (активность в отношении стафилококков сопоставима с цефалоспоринами 2-го поколения), высокая активность в отношении некоторых грамотрицательных бактерий и синегнойной палочки, резистентны к действию β-лактамаз.

Монобактамы (азтреонам, тазобактам и др.) - моноциклические β-лактамы, узкого спектра действия. Очень активны только против грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки и грамотрицательных колиформных бактерий. Резистентны к β-лактамазам.

Карбапенемы (имипенем, меропенем и др.) - из всех β-лактамов имеют самый широкий спектр действия за исключением метициллинрезистентных штаммов S. aureus и Enterococcus faecium. Резистентны к β-лактамазам. Карбапенемы - антибиотики резерва,

назначаются при тяжелых инфекциях, вызванных множественно устойчивыми штаммами микроорганизмов, а также при смешанных инфекциях.

Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин). Активны только в отношении грамположительных бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки. Не действуют на грамотрицательные бактерии вследствие того, что гликопептиды представляют собой очень крупные молекулы, которые не могут проникнуть через поры грамотрицательных бактерий. Токсичны (ототоксичен, нефротоксичен, вызывает флебиты).

Используют при лечении тяжелых инфекций, вызванных стафилококками, устойчивыми к другим антибиотикам, особенно метициллинрезистентными стафилококками, при аллергии к β-лактамам, при псевдомембранозном колите, вызванном Clostridium difficile.

Липопептиды (даптомицин) - новая группа антибиотиков, полученных из стрептомицетов, проявляют бактерицидную активность, в связи с высокой частотой побочных эффектов, одобрены только для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Имеют высокую активность в отношении грамположительных бактерий, включая полирезистентные стафилококки и энтерококки (устойчивые к β-лактамам и гликопептидам).

Аминогликозиды - соединения, в состав молекулы которых входят аминосахара. Первый препарат - стрептомицин - был получен в 1943 г. Ваксманом как средство для лечения туберкулеза. Сейчас различают несколько поколений (генераций) препаратов: (1) стрептомицин, канамицин и др.; (2) гентамицин; (3) сизомицин, тобрамицин и др. Аминогликозиды обладают бактерицидной активностью, прежде всего в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, включая Pseudomonas aruginosa, а также стафилококков, действуют на некоторых простейших. Не действуют на стрептококки и облигатно-анаэробные микроорганизмы. Используются для лечения тяжелых инфекций, вызванных энтеробактериями и другими грамотрицательными аэробными микроорганизмами. Нефро- и ототоксичны.

Тетрациклины - это семейство крупномолекулярных препаратов, имеющих в своем составе четыре цикличных соединения. Тип действия - статический. Обладают широким спектром активности в отношении многих грамположительных и грамотрицатель-

Новой генерацией тетрациклинов являются полусинтетические аналоги тетрациклина - глицилциклины, к которым относится препарат тигециклин. Глицилциклины обладают более прочной связью с рибосомами. Тигециклин активен против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая мультирезистентные, неферментирующие грамотрицательные бактерии, такие, как Acinetobacter spp., метициллинрезистентные штаммы стафилококков, резистентные к ванкомицину, энтерококки и резистентные к пенициллину пневмококки. Препарат способен реагировать с рибосомами бактерий, устойчивыми к действию природных тетрациклинов. Неактивен в отношении P. aeruginosa.

Тетрациклины не используются в педиатрической практике, так как накапливаются в растущей зубной ткани («синдром черных зубов»).

Линкозамиды (линкомицин и его хлорированный дериват - клиндамицин). Спектр активности и механизм действия схож с макролидами, клиндамицин высокоактивен в отношении облигатноанаэробных микроорганизмов. Бактериостатический эффект.

Стрептограмины. Природный антибиотик пристиномицин получен из стрептомицет. Комбинация 2 полусинтетических дериватов пристиномицина: хинупристин/дальфопристин, в соотношении 3:7 обладает бактерицидным эффектом в отношении стафилококков и стрептококков, включая штаммы, резистентные к другим антибиотикам.

1 Синдром «серого ребенка»: левомицетин метаболизируется в печени, образуя глюкурониды, поэтому при врожденном дефиците фермента глюкуронилтрансферазы препарат накапливается в крови в токсических концентрациях, в результате чего возникают серый цвет кожи, увеличение печени, боли в сердце, отеки, рвота, общая слабость.

Полипептиды (полимиксины). Спектр антимикробного действия - узкий (грамотрицательные бактерии), тип действия - бактерицидный. Очень токсичны. Применение - наружное, в настоящее время не используются.

Полиены (амфотерицин В, нистатин и др.). Противогрибковые препараты, токсичность которых достаточно велика, поэтому применяются чаще местно (нистатин), а при системных микозах - препаратом выбора является амфотерицин В.

7.1.2. Синтетические антимикробные химиотерапевтические препараты

Методами химического синтеза целенаправленно создано много антимикробных веществ с избирательным действием, которые не встречаются в живой природе, но похожи на антибиотики по механизму, типу и спектру действия.

Впервые синтетический препарат для лечения сифилиса (сальварсан) синтезировал П. Эрлих в 1908 г. на основе органических

соединений мышьяка. В 1935 г. Г. Домагк предложил пронтозил (красный стрептоцид) для лечения бактериальных инфекций. Действующим началом пронтозила являлся сульфаниламид, который высвобождался при разложении пронтозила в организме.

С тех пор создано много разновидностей антибактериальных, противовогрибковых, противопротозойных синтетических химиотерапевтических лекарственных средств разного химического строения. В настоящее время для конструирования новых синтетических антимикробных лекарственных средств ведется постоянный целенаправленный поиск у микробов таких белков, которые могли бы стать новыми мишенями, обеспечивающими принцип избирательности действия этих препаратов.

К наиболее значимым группам широко применяемых синтетических препаратов, активных против клеточных форм микроорганизмов, относятся сульфаниламиды, нитроимидазолы, хино- лоны/фторхинолоны, оксазолидиноны, нитрофураны, имидазолы и многие другие (противотуберкулезные, противосифилитические, противомалярийные и т.п.).

Особую группу составляют синтетические противовирусные препараты (см. раздел 7.6).

Сульфаниламиды. Бактериостатики, обладают широким спектром активности, включая стрептококки, нейссерии, гемофильные палочки. Основу молекулы этих препаратов составляет парааминогруппа, поэтому они действуют как аналоги и конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая необходима бактериям для синтеза фолиевой (тетрагидрофолиевой) кислоты - предшественника пуриновых и пиримидиновых оснований. Роль сульфаниламидов в лечении инфекций в последнее время снизилась, так как существует много устойчивых штаммов, серьезны побочные эффекты и активность сульфаниламидов в целом ниже, чем у антибиотиков. Единственным препаратом этой группы, который продолжает достаточно широко использоваться в клинической практике, является ко-тримоксазол и его аналоги. Ко-тримоксазол (бактрим, бисептол) - комбинированный препарат, который состоит из сульфаметоксазола и триметоприма. Триметоприм блокирует синтез фолиевой кислоты, но на уровне другого фермента. Оба компонента действуют синергически, потенцируя действие друг друга. Действует бактерицидно. Применяют при инфекциях мочевого тракта, вызванных грамотрицательными бактериями.

Хинолоны/фторхинолоны (налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин и др.) - фторированные производные 4-хинолон-3 карбоновой кислоты. У фторхинолонов спектр - широкий, тип действия - цидный. Фторхинолоны высокоактивных в отношении грамотрицательного спектра микроорганизмов, включая энтеробактерии, псевдомонады, хламидии, риккетсии, микоплазмы. Неактивны в отношении стрептококков и анаэробов.

Нитроимидазолы (метронидазол, или трихопол). Тип действия - цидный, спектр - анаэробные бактерии и простейшие (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба). Метронидазол способен активироваться бактериальными нитроредуктазами. Активные формы этого препарата способны расщеплять ДНК. Особенно активны против анаэробных бактерий, так как они способны активировать метронидазол.

Имидазолы (клотримазол и др.) - противогрибковые препараты, действуют на уровне эргостеролов цитоплазматической мембраны.

Нитрофураны (фуразолидон и др.). Тип действия - цидный, спектр действия - широкий. Накапливаются в моче в высоких концентрациях. Применяются как уросептики для лечения инфекций мочевыводящих путей.

Оксазолидиноны (линезолид). Тип действия в отношении стафилококков статический, в отношении некоторых других бактерий (в том числе грамотрицательных) - цидный, спектр действия - широкий. Обладает активностью против широкого спектра грамположительных бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки, пенициллинрезистентные пневмококки и ванкомицинрезистентные энтерококки. При длительном применении может приводить к угнетению функций кроветворения (тромбоцитопения).

7.2. Механизмы действия антимикробных химиотерапевтических препаратов, активных в отношении клеточных форм микроорганизмов

Основа осуществления избирательного действия антимикробных химиотерапевтических препаратов состоит в том, что мишени для их воздействия в микробных клетках отличаются от таковых в клетках макроорганизма. Большинство химиопрепаратов вмешиваются в метаболизм микробной клетки, поэтому особенно активно влияют на микроорганизмы в фазе их активного роста и размножения.

По механизму действия различают следующие группы антимикробных химиопрепаратов: ингибиторы синтеза и функций клеточной стенки бактерий, ингибиторы синтеза белка у бактерий, ингибиторы синтеза и функций нуклеиновых кислот, нарушающие синтез и функции ЦПМ (табл. 7.1).

Таблица 7.1. Классификация антимикробных химиотерапевтических препаратов по механизму действия

7.2.1. Ингибиторы синтеза и функций клеточной стенки бактерий

Важнейшими группами антимикробных препаратов, избирательно действующих на синтез клеточной стенки бактерий, являются β-лактамы, гликопептиды и липопептиды.

Пептидогликан - основа клеточной стенки бактерий. Синтез предшественников пептидогликана начинается в цитоплазме. Затем они транспортируются через ЦПМ, где происходит их объединение в гликопептидные цепи (эту стадию ингибируют гликопептиды путем связывания с D-аланином). Образование полноценного пептидогликана происходит на внешней поверхности ЦПМ. Этот этап включает в себя процесс образования поперечных сшивок гетерополимерных цепей пептидогликана и совершается при участии белков-ферментов (транспептидаз), которые называют пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), так как именно они служат мишенью для пенициллина и других β-лактамных антибиотиков. Ингибирование ПСБ приводит к накоплению в бактериальной клетке предшественников пептидогликана и запуску системы аутолиза. В результате действия аутолитических ферментов и увеличения осмотического давления цитоплазмы происходит лизис бактериальной клетки.

Действие липопептидов направлено не на синтез пептидогликана, а на формирование канала в клеточной стенке при необратимом соединении гидрофобной части молекулы липопептида с клеточной мембраной грамположительных бактерий. Образование такого канала приводит к быстрой деполяризации клеточной мембраны из-за выхода калия и, возможно, других ионов, содержащихся в цитоплазме, в результате чего также наступает гибель бактериальной клетки.

7.2.2. Ингибиторы синтеза белка у бактерий

Мишенью для этих препаратов являются белоксинтезирующие системы прокариот, которые имеют отличия от рибосом эукариот, что обеспечивает селективность действия этих препаратов. Синтез белка - многоступенчатый процесс, где задействовано множество ферментов и структурных субъединиц. Известны несколько точекмишеней, на которые способны воздействовать препараты этой группы в процессе биосинтеза белка.

Аминогликозиды, тетрациклины и оксазолидиноны связываются с 30S-субъединицей, блокируя процесс еще до начала синтеза белка. Аминогликозиды необратимо связываются с 30S-субъединицей рибосом и нарушают присоединение к рибосоме тРНК, происходит образование дефектных инициальных комплексов. Тетрациклины обратимо связываются с 30S-субъединицей рибосом и препятствуют присоединению нового аминоацила тРНК к акцепторному сайту и перемещению тРНК с акцепторного на донорский сайт. Оксазолидиноны блокируют связывание двух субъединиц рибосом в единый 70S-комплекс, нарушают терминацию и высвобождение пептидной цепи.

Макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды и стрептограмины соединяются с 50S-субъединицей и ингибируют процесс элонгации полипептидных цепей при синтезе белка. Хлорамфеникол и линкозамиды нарушают формирование пептида, катализируемого пептидилтрансферазой, макролиды ингибируют транслокацию пептидил тРНК. Однако эффект этих препаратов бактериостатичен. Стрепторамины, хинупристин/дальфопристин ингибируют синтез белка в синергичной манере, оказывая бактерицидное действие. Хинупристин связывает 50S-субъединицу и предупреждает элонгацию полипептида. Дальфопристин присоединяется рядом, изменяет конформацию 50S-рибосомальной субъединицы, увеличивая тем самым прочность связывания с ней хинупристина.

7.2.3. Ингибиторы синтеза и функций нуклеиновых кислот

Несколько классов антимикробных препаратов способны нарушать синтез и функцию бактериальных нуклеиновых кислот, что достигается тремя способами: ингибированием синтеза предшественников пуринпиримидиновых оснований (сульфаниламиды, триметоприм), подавлением репликации и функций ДНК (хиноло- ны/фторхинолоны, нитроимидазолы, нитрофураны) и ингибированием РНК-полимеразы (рифамицины). В большинстве своем в эту группу входят синтетические препараты, из антибиотиков подобным механизмом действия обладают только рифамицины, которые присоединяются к РНК-полимеразе и блокируют синтез мРНК.

Действие фторхинолонов связано с ингибицией синтеза бактериальной ДНК путем блокирования фермента ДНК-гиразы. ДНКгираза является топоизомеразой ΙΙ, которая обеспечивает расплетание молекулы ДНК, необходимое для ее репликации.

Сульфаниламиды - структурные аналоги ПАБК - могут конкурентно связываться и ингибировать фермент, который нужен для перевода ПАБК в фолиевую кислоту - предшественник пуриновых и пиримидиновых оснований. Эти основания необходимы для синтеза нуклеиновых кислот.

7.2.4. Ингибиторы синтеза и функций ЦПМ

Число антибиотиков, специфически действующих на мембраны бактерий, невелико. Наиболее известны полимиксины (полипептиды), к которым чувствительны только грамотрицательные бактерии. Полимиксины лизируют клетки, повреждая фосфолипиды клеточных мембран. Из-за токсичности их применяют лишь для лечения местных процессов и не вводят парентерально. В настоящее время на практике не используют.

Противогрибковые препараты (антимикотики) повреждают эргостеролы ЦПМ грибов (полиеновые антибиотики) и ингибируют один из ключевых ферментов биосинтеза эргостеролов (имидазолы).

7.2.5. Побочное воздействие на микроорганизмы

Применение антимикробных химиопрепаратов не только оказывает на микробы прямое угнетающее или губительное воздействие, но и может привести к формированию атипичных форм микробов (например, к образованию L-форм бактерий) и персистирующих форм микробов. Широкое использование антимикробных лекарственных средств приводит также к формированию антибиотикозависимости (редко) и лекарственной устойчивости - антибиотикорезистентности (достаточно часто).

7.3. Лекарственная устойчивость бактерий

В последние годы значительно увеличилась частота выделения микробных штаммов, устойчивых к действию антибиотиков.

Антибиотикорезистентность - это устойчивость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистентными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

7.3.1. Природная устойчивость

Природная устойчивость - врожденный видовой признак микроорганизма. Она связана с отсутствием мишени для конкретного антибиотика или ее недоступностью. В этом случае использование данного антибиотика с лечебной целью нецелесообразно. Некоторые виды микробов исходно устойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени, например микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому нечувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уровне, или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата, например грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет узкие поры.

7.3.2. Приобретенная устойчивость

Приобретенная устойчивость характеризуется способностью отдельных штаммов микроорганизмов выживать при концентрациях антибиотиков, способных ингибировать основную часть микробной популяции данного вида. При дальнейшем распространении антибиотикорезистентных штаммов они могут стать преобладающими.

Начиная с 40-х годов XX века, когда антибиотики стали внедряться в медицинскую практику, бактерии стали чрезвычайно быстро приспосабливаться, постепенно формируя устойчивость ко всем новым препаратам. Приобретение резистентности - это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. К химиопрепаратам могут адаптироваться не только бактерии, но и остальные микробы - от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема формирования и распространения лекарственной резистентности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых так называемыми госпитальными штаммами, у которых, как правило, наблюдается множественная устойчивость к разным группам антимикробных химиотерапевтических препаратов (так называемая полирезистентность).

7.3.3. Генетические основы приобретенной резистентности

Устойчивость к антимикробным препаратам определяется и поддерживается генами, обусловливающими резистентность, и

условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях. Эти гены могут быть локализованы как в бактериальной хромосоме, так и в плазмидах, а также могут входить в состав профагов и мобильных генетических элементов (транспозонов). Транспозоны осуществляют перенос генов, обусловливающих резистентность с хромосомы на плазмиды и обратно, а также перенос между плазмидами и бактериофагами.

Возникновение и распространение приобретенной устойчивости к антимикробным препаратам обеспечивается генотипической изменчивостью, связанной в первую очередь с мутациями. Мутации происходят в геноме микробов независимо от применения антибиотика, т.е. сам препарат не влияет на частоту мутаций и не является их причиной, но служит фактором отбора, поскольку в присутствии антибиотика происходит селекция устойчивых особей, тогда как чувствительные погибают. Далее резистентные клетки дают потомство и могут передаваться в организм следующего хозяина (человека или животного), формируя и распространяя резистентные штаммы. Предполагается также существование так называемой коселекции, т.е. селективного давления не только антибиотиков, но и других факторов.

Таким образом, приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в популяции бактерий в результате:

Мутаций в геноме бактериальной клетки с последующей селекцией (т.е. отбором) мутантов, особенно активно такая селекция идет в присутствии антибиотиков;

Переноса трансмиссивных плазмид резистентности (R-плазмид). При этом некоторые плазмиды могут передаваться между бактериями разных видов, поэтому одни и те же гены резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга (например, одна и та же плазмида может быть у грамотрицательных бактерий, у гонококка, резистентного к пенициллину, и у гемофильной палочки, резистентной к ампициллину);

Переноса транспозонов, несущих гены резистентности. Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким образом далее гены резистентности могут передаваться дочерним клеткам или при передаче плазмид другим бактериямреципиентам;

Экспрессии генных кассет интегронами. Интегроны - это генетические элементы, которые содержат в себе ген интегразы, специфический сайт интеграции и рядом с ним промотор, что придает им способность интегрировать в себя мобильные генные кассеты (например, содержащие гены резистентности) и экспрессировать присутствующие в них беспромоторные гены.

7.3.4. Реализация приобретенной устойчивости

Для осуществления своего антимикробного действия препарат должен, оставаясь активным, пройти сквозь оболочки микробной клетки и потом связаться с внутриклеточными мишенями. Однако в результате приобретения микроорганизмом генов резистентности некоторые свойства бактериальной клетки изменяются таким образом, что действие препарата не может быть выполнено.

Наиболее часто устойчивость реализуется следующими способами:

Происходит изменение структуры мишеней, чувствительных к действию антибиотиков (модификация мишени). Ферментмишень может быть так изменен, что его функции не нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом (аффинность) резко снижается или может быть включен обходной путь метаболизма, т.е. в клетке активируется другой фермент, который не подвержен действию данного препарата. Например, изменение структуры ПСБ (транспептидазы) приводит к возникновению резистентности к β-лактамам, изменение структуры рибосом - к аминогликозидам и макролидам, изменение структуры ДНК-гираз - к фторхинолонам, РНК-синтетаз - к рифампицину.

Возникает недоступность мишени за счет снижения проницаемости клеточных мембран или эффлюкс-механизма - системы активного энергозависимого выброса антибиотика из клеточных мембран, что наиболее часто проявляется при воздействии малых доз препарата (например, синтез специфических белков в наружной мембране клеточной стенки бактерий может обеспечить свободный выход тетрациклина из клетки во внешнюю среду).

Приобретается способность к инактивации препарата бактериальными ферментами (энзиматическая инактивация антибиотиков). Некоторые бактерии способны продуцировать особые

ферменты, обусловливающие возникновение резистентности. Такие ферменты могут разрушать активный центр антибиотика, например β-лактамазы разрушают β-лактамные антибиотики с образованием неактивных соединений. Либо ферменты могут модифицировать антибактериальные препараты путем добавления новых химических групп, что ведет к утрате активности антибиотика - аминогликозидаденилтрансферазы, хлорамфениколацетилтрансферазы и др. (таким образом инактивируются аминогликозиды, макролиды, линкозамиды). Гены, кодирующие эти ферменты, широко распространены среди бактерий, чаще встречаются в составе плазмид, транспозонов и генных кассет. Для борьбы с инактивирующим действием β-лактамаз используют вещества-ингибиторы (например, клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам).

Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически невозможно, но необходимо использовать антимикробные препараты таким образом, чтобы снизить селективное действие антибиотиков, способствующее повышению стабильности генома резистентных штаммов и не способствовать развитию и распространению устойчивости.

Сдерживанию распространения антибиотикорезистентности способствует выполнение ряда рекомендаций.

Следует до назначения препарата установить возбудитель инфекции и определить его чувствительность к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (антибиотикограмма). С учетом результатов антибиотикограммы больному назначают препарат узкого спектра, обладающий наибольшей активностью в отношении конкретного возбудителя, в дозе, в 2-3 раза превышающей минимальную ингибирующую концентрацию. Поскольку начинать лечение инфекции нужно как можно раньше, то пока возбудитель неизвестен, обычно назначают препараты более широкого спектра, активные в отношении всех возможных микробов, наиболее часто вызывающих данную патологию. Коррекцию лечения проводят с учетом результатов бактериологического исследования и определения индивидуальной чувствительности конкретного возбудителя (обычно через 2-3 дня). Дозы препаратов должны быть достаточными, для того чтобы обеспечить в биологических жидкостях и тканях микробостатические или микробоцидные концентрации.

Необходимо представлять оптимальную продолжительность лечения, так как клиническое улучшение не является основанием для отмены препарата, потому что в организме могут сохраняться возбудители и может быть рецидив болезни. Следует минимально использовать антибиотики с целью профилактики инфекционных заболеваний; в процессе лечения через 10-15 дней антибиотикотерапии менять антимикробные препараты, особенно в пределах одного стационара; при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях проводить лечение одновременно 2-3 сочетающимися антибиотиками с различным молекулярным механизмом действия; применять антибиотики, комбинированные с ингибиторами β-лактамаз; уделять особое внимание рациональному применению антибиотиков в таких областях, как косметология, стоматология, ветеринария, животноводство и т.п.; не использовать в ветеринарии антибиотики, применяемые для лечения людей.

Однако в последнее время даже эти меры становятся менее эффективными в связи с разнообразием генетических механизмов формирования резистентности.

Весьма важным условием для правильного выбора антимикробного препарата при лечении конкретного пациента являются результаты специальных тестов для определения чувствительности возбудителя инфекции к антибиотикам.

7.4. Определение чувствительности бактерий к антибиотикам

Для определения чувствительности бактерий к антибиотикам (антибиотикограмма) обычно применяют:

Методы диффузии в агар. На агаризованную питательную среду засевают исследуемую чистую культуру микроба, а затем вносят антибиотики. Обычно препараты вносят или в специальные лунки в агаре (количественный метод), или на поверхности посева раскладывают диски с антибиотиками (метод дисков - качественный метод). Результаты учитывают через сутки по наличию или отсутствию роста микробов вокруг лунок (дисков);

Методы определения минимальных ингибирующих (МИК) и бактерицидных (МБК) концентраций, т.е. минимальный уровень антибиотика, который позволяет in vitro предотвратить видимый рост микробов в питательной среде или полностью ее стерилизует. Это количественные методы, которые позво-

ляют рассчитать дозу препарата, так как при лечении концентрация антибиотика в крови должна быть значительно выше МИК для возбудителя инфекции. Введение адекватных доз препарата необходимо для эффективного лечения и профилактики формирования устойчивых микробов. Существуют ускоренные способы с применением автоматических анализаторов.

Молекулярно-генетические методы (ПЦР и др.) позволяют исследовать геном микробов и обнаружить в нем гены резистентности.

7.5. Осложнения антимикробной химиотерапии со стороны макроорганизма

Как всякие лекарственные средства, практически каждая группа антимикробных химиопрепаратов может оказывать побочное действие на макроорганизм и другие лекарственные средства, применяемые у конкретного пациента.

К наиболее частым осложнениям антимикробной химиотерапии относятся:

Дисбиоз (дисбактериоз). Формирование дисбиоза приводит к нарушению функций желудочно-кишечного тракта, развитию авитаминоза, присоединению вторичной инфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile и др.). Предупреждение этих осложнений состоит в назначении по возможности препаратов узкого спектра действия, сочетании лечения основного заболевания с противогрибковой терапией (нистатин), витаминотерапией, применением эубиотиков (пре-, про- и синбиотиков) и т.п.;

Отрицательное воздействие на иммунную систему. Наиболее часто развиваются аллергические реакции. Гиперчувствительность может возникнуть как к самому препарату, так и к продуктам его распада, а также комплексу препарата с сывороточными белками. Аллергические реакции развиваются примерно в 10% случаев и проявляются в виде сыпи, зуда, крапивницы, отека Квинке. Относительно редко встречается такая тяжелая форма гиперчувствительности, как анафилактический шок. Это осложнение могут вызывать β-лактамы (пенициллины), рифамицины и др. Сульфаниламиды могут вызвать гиперчувствительность замедленного типа. Предупреждение осложне-

ний состоит в тщательном сборе аллергологического анамнеза и назначении препаратов в соответствии с индивидуальной чувствительностью пациента. Известно также, что антибиотики обладают некоторым иммунодепрессивным свойством и могут способствовать развитию вторичного иммунодефицита и ослаблению напряженности иммунитета. Токсическое действие препаратов чаще проявляется при длительном и систематическом применении антимикробных химиотерапевтических препаратов, когда создаются условия для их накопления в организме. Особенно часто такие осложнения бывают, когда мишенью действия препарата являются процессы или структуры, близкие по составу или строению к аналогичным структурам клеток макроорганизма. Токсическому действию антимикробных препаратов особенно подвержены дети, беременные, пациенты с нарушением функций печени, почек. Побочное токсическое влияние может проявляться как нейротоксическое (гликопептиды и аминогликозиды оказывают ототоксическое действие вплоть до полной потери слуха за счет воздействия на слуховой нерв); нефротоксическое (полиены, полипептиды, аминогликозиды, макролиды, гликопептиды, сульфаниламиды); общетоксическое (противогрибковые препараты - полиены, имидазолы); угнетение кроветворения (тетрациклины, сульфаниламиды, лево- мицетин/хлорамфеникол, который содержит нитробензен - супрессор функции костного мозга); тератогенное (аминогликозиды, тетрациклины нарушают развитие костей, хрящей у плода и детей, формирование зубной эмали - коричневая окраска зубов, левоми- цетин/хлорамфеникол токсичен для новорожденнных, у которых ферменты печени не полностью сформированы (синдром «серого ребенка»), хинолоны - действуют на развивающуюся хрящевую и соединительную ткани).

Предупреждение осложнений состоит в отказе от противопоказанных данному пациенту препаратов, контроль за состоянием функций печени, почек и т.п.

Эндотоксический шок (терапевтический) возникает при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Введение антибиотиков вызывает гибель и разрушение клеток и высвобождение больших количеств эндотоксина. Это закономерное явление, которое сопровождается временным ухудшением клинического состояния больного.

Взаимодействие с другими препаратами. Антибиотики могут способствовать потенцированию действия или инактивации других препаратов (например, эритромицин стимулирует выработку ферментов печени, которые начинают ускоренно метаболизировать лекарственные средства разного назначения).

7.6. Противовирусные химиотерапевтические препараты

Противовирусные химиопрепараты - это этиотропные препараты, способные оказывать воздействие на отдельные звенья репродукции тех или иных вирусов, нарушая их репродукцию в инфицированных клетках. Некоторые препараты обладают вирулоцидным свойством.

В качестве противовирусных химиопрепаратов используются аналоги нуклеозидов, синтетические пептиды, аналоги пирофосфата, тиосемикабазонов, синтетические амины.

По механизму действия противовирусные химиопрепараты подразделяются на препараты, нарушающие процессы проникновения вируса в клетку и его депротеинезацию, ингибиторы синтеза вирусных нуклеиновых кислот, ингибиторы вирусных ферментов.

К препаратам, ингибирующим процесс проникновения вируса в клетку и его депротеинизацию, относятся:

Синтетические амины (амантанин), который специфически ингибирует вирусы гриппа типа А, нарушая процесс «раздевания» вируса, взаимодействуя с матриксным белком;

Искусственно синтезированные пептиды, в частности пептид из 36 аминокислот (энфувиртид), ингибирующий процесс слияния мембраны клетки и ВИЧ-1, путем изменения конформации трансмембранного белка gp41 (см. раздел 17.1.11).

Препараты, ингибирующие процесс репликации вирусных нуклеиновых кислот. Ингибиторы синтеза вирусных нуклеиновых кислот в большинстве случаев являются аналогами нуклеозидов. Некоторые из них (йодоксиуридин) могут действовать как антиметаболиты, встраиваясь в вирусную нуклеиновую кислоту в процессе ее репликации и таким образом обрывая дальнейшую элонгацию цепи. Другие препараты действуют как ингибиторы вирусных полимераз.

Ингибиторы вирусных полимераз активны в фосфорилированной форме. Так как ингибиторы вирусных полимераз могут так-

же ингибировать и клеточные полимеразы, предпочтение отдается тем препаратам, которые специфически ингибируют вирусные ферменты. К препаратам, избирательно действующим на вирусную полимеразу, относится аналог гуанозина ацикловир. Фосфорилирование ацикловира наиболее эффективно осуществляется не клеточной киназой, а вирусной тимидинкиназой, которая имеется у вирусов простого герпеса I и II типа, в отношении которых активен этот препарат.

Ингибитором вирусных полимераз является также аналог тимидина видарабин.

Ингибировать вирусные полимеразы также могут и ненуклеозидные производные, в частности органический аналог неорганического пирофосфата фоскарнет, который, связывая полифосфатные группы ДНК-полимеразы вируса, блокирует элонгацию молекулы ДНК. Активен в отношении вирусов гепатита В, цитомегаловирусов, ВИЧ-1.

Препараты, ингибирующие обратную транскриптазу, рассмотрены в разделе 17.1.11.

Препараты, ингибирующие процессы формирования новых вирионов

1. Производный тиосемикарбизонов (метисазон) блокирует поздние стадии вирусной репликации, вызывая образование несформировавшихся неинфекционных вирусных частиц. Активен в отношении вируса натуральной оспы.

2. Ингибиторы вирусных ферментов. К ним относятся синтетические пептиды, которые, внедряясь в активный центр фермента, подавляют его активность. К этой группе препаратов относится ингибитор вирусной нейраминидазы вирусов гриппа А и В оселтамивир. В результате действия ингибиторов нейраминидазы не происходит отпочковывания новых вирионов из клетки.

Развитие ретровиорусов, в частности ВИЧ, включает расщепление вирусной протеазой образованного в процессе трансляции вирусной иРНК полипептида на функционально-активные фрагменты. Ингибиция протеазы приводит к формированию неинфекционных вирионов. Ингибиторами протеазы ретровирусов являются препараты ритонавир, индинавир.

К вирулицидным препаратам, которые инактивируют внеклеточные вирионы, относятся: оксалин, эффективный против вирусов гриппа, герпеса; алпизарин и ряд других.

Задания для самоподготовки (самоконтроля)

A. Антибиотики могут действовать на:

1. Бактерии.

2. Вирусы.

4. Простейшие.

5. Прионы.

Б. Укажите основные группы антибиотиков, нарушающих синтез клеточной стенки:

1. Тетрациклины.

2. β-Лактамы.

3. Линкозамины.

4. Гликопептиды.

5. Полиены.

B. Укажите группы синтетических микробных препаратов:

1. Полиены.

2. Сульфаниламиды.

3. Имидазолы.

4. Хинолоны.

5. Аминогликозиды.

Г. Укажите группы антимикробных препаратов, нарушающих биосинтез белка:

1. Оксазолидиноны.

2. Тетрациклины.

3. Аминогликозиды.

4. Фторхинолоны.

5. Карбопинемы.

Д. Осложнения со стороны макроорганизма:

1. Дисбиоз.

2. Эндотоксический шок.

3. Анафилактический шок.

4. Нарушение кроветворения.

5. Токсическое действие на слуховой нерв.

Е. Во врачебной практике для лечения инфекционных процессов применяют комбинированные препараты, состоящие из комбинации амоксициллин + клавулиновая кислота и ампициллин + сумбактам. Объясните их преимущество перед отдельными антибиотиками.

Химиотерапевтические средства - лекарственные средства, избирательно подавляющие в организме человека развитие и размножение возбудителей инфекционных болезней и инвазий или угнетающие пролиферацию опухолевых клеток либо необратимо повреждающие эти клетки.

В качестве Х. с. используют вещества природного происхождения: антибиотики и некоторые алкалоиды, например хинин и эметин, а также синтетические вещества из разных классов химических соединений: сульфаниламиды (см. Сульфаниламидные препараты ), производные нитрофурана (см. Нитрофураны ), 8-оксихинолина (см. Оксихинолина производные ), нитроимидазола, аминохинолина и др.

В связи с принципиальными различиями между инфекционным и опухолевым процессами Х. с., применяемые для специфического лечения злокачественных опухолей и ов, выделяют в особую группу противоопухолевых средств .

Механизм действия различных Х. с. неодинаков. X. с. могут воздействовать на разные элементы клетки микроорганизма: клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, рибосомальный аппарат, обеспечивающий внутриклеточный синтез белка, нуклеиновые кислоты и некоторые ферменты, катализирующие образование веществ, необходимых для жизнедеятельности клеток. Так, некоторые антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, циклосерин) и синтетические противогрибковые препараты (миконазол, кетоконазол и др.) нарушают синтез клеточной стенки микроорганизмов. Молекулярную организацию и функции цитоплазматических мембран нарушают полимиксины, некоторые противогрибковые антибиотики полиеновой структуры: амфотерицин В, нистатин, леворин и др. Синтез белка на уровне рибосом угнетают антибиотики группы аминогликозидов, левомицетин, тетрациклины. Синтез и функции нуклеиновых кислот в микроорганизмах нарушают рифамицины, гризеофульвин, этамбутол, хингамин. Способны влиять на обмен ДНК некоторые противовирусные средства, например идоксуридин и видарабин. Ряд Х. с. действует по принципу антиметаболитов. Так, сульфаниламидные препараты являются конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты и замещают ее в процессах синтеза фолиевой кислоты,

участвующей в синтезе пуринов и пиримидинов. Механизм действия хлоридина и триметоприма связан с ингибированием дигидрофолатредуктазы, которая катализирует превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую. Используемые в качестве Х. с. препараты висмута, например бийохинол, бисмоверол, соединения сурьмы, например солюсурьмин и др., блокируют сульфгидрильные группы различных ферментов микроорганизмов.

При создании новых Х. с. исходят из следующих требований к ним: высокая избирательность антимикробного эффекта в нетоксичных для человека дозах (высокий химиотерапевтический индекс); медленное развитие лекарственной устойчивости микроорганизмов ; сохранение высокой активности в разных средах организма: оптимальные фармакокинетические свойства (всасывание, распределение, выделение), обеспечивающие накопление Х. с. в очагах локализации возбудителей в количествах, достаточных для подавления жизнедеятельности микроорганизмов, и др. Получение Х. с., полностью соответствующих всем перечисленным требованиям, является чрезвычайно сложной и редко выполнимой задачей. В связи с этим большинство существующих Х. с. имеет те или иные недостатки, которые необходимо учитывать в процессе применения препаратов.

В медицинской практике Х. с. широко используют для этиотропной терапии больных инфекционными болезнями (см. Химиотерапия ), а также для профилактики инфекций (см. Химиопрофилактика ) и санации лиц, являющихся носителями некоторых возбудителей (химиосанация).

В процессе применения Х. с. могут оказывать побочное действие. Все вызываемые Х. с. побочные эффекты можно разделить на три группы: 1) аллергические реакции; 2) реакции, обусловленные прямым токсическим действием Х. с.; 3) реакции, связанные со специфическим (антимикробным) действием Х. с.

Подобно большинству других лекарственных препаратов, X. с. являются чужеродными для организма человека химическими соединениями и поэтому могут выступать в роли антигенов. По своему характеру вызываемые Х. с. аллергические реакции не отличаются от аналогичных реакций, вызываемых любыми другими препаратами. Симптомы этих реакций характеризуются полиморфизмом от а,

крапивницы и других медикаментозных ов до наиболее тяжелых анафилактических реакций типа ангионевротического отека и анафилактического а. Подобные осложнения развиваются у лиц, сенсибилизированных к тому или иному препарату. В связи с этим в целях их предупреждения перед назначением Х. с. целесообразно установить, не было ли в анамнезе каких-либо аллергических реакций на назначаемый препарат или близкие к нему по структуре препараты, т.к. к веществам сходного химического строения обычно развивается перекрестная . Например ко всем препаратам группы пенициллина, сульфаниламидам и т.д.

Помимо специфической (антимикробной) активности, X. с. обладают определенной органотропностью, что является причиной развития побочных эффектов, связанных с их прямым токсическим действием. Такого рода эффекты типичны для отдельных препаратов (например, ототоксичность аминогликозидов, нефротоксичность полимиксинов и т.д.). Степень их выраженности и частота появления во многом зависят от дозы, пути введения и длительности применения препаратов.

К числу побочных эффектов данной группы относятся местные реакции, возникающие вследствие прямого раздражающего действия препаратов в области их введения, например асептические ы и некрозы при внутримышечном введении, флебиты - при внутривенном введении, диспептические расстройства - при приеме препаратов внутрь. К этой же группе осложнений относят токсические поражения отдельных органов или систем, например нейротоксические, гепатотоксические, нефротоксические реакции и др.

Нейротоксические реакции могут проявляться психическими расстройствами (акрихин, изониазид, циклосерин), поражениями VIII пары черепных нервов (аминогликозиды, хинин), зрительного нерва (хинин, эметин, этамбутол), полиневритами (изониазид, циклосерин, полимиксин, эметин) и т.д. Нефротоксическое действие типично для аминогликозидов, полимиксинов, сульфаниламидов, амфотерицина В, гризеофульвина и некоторых других препаратов. Гепатотоксическими свойствами обладают изониазид, сульфаниламиды, рифамицины, тетрациклины, амфотерицин В, эритромицин. Отрицательное влияние на кроветворение могут оказывать сульфаниламиды, левомицетин, амфотерицин В, хлоридин. У лиц с врожденной ю глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах некоторые Х. с. (например, хинин, примахин, сульфаниламиды) могут вызывать гемолитическую анемию.

К побочным эффектам, связанным с антимикробным действием Х.

с., относятся ы, реакции бактериолиза, нарушения витаминного баланса и процессов иммуногенеза. Осложнения данной группы встречаются только при применении Х. с. и не развиваются под влиянием прочих лекарственных средств, не обладающих антимикробным действием.

Дисбактериоз развивается вследствие нарушения под влиянием Х. с. нормального биологического равновесия микрофлоры в организме. например, при подавлении антибиотиками широкого спектра действия сапрофитной бактериальной флоры создаются условия для избыточного развития дрожжеподобных грибков и возникновения кандидамикозов. Такого рода осложнения не развиваются при применении Х. с. с ограниченным спектром антимикробного действия (например, синтетических противотуберкулезных препаратов - изониазида и др., противомалярийных средств, гризеофульвина и ряда других препаратов).

Реакция бактериолиза, или эндотоксическая реакция (реакция Яриша - Герксгеймера), возникает в результате быстрой гибели возбудителей и выделения из них большого количества эндотоксинов. Она проявляется ознобом, лихорадкой, обильным потоотделением и некоторыми другими симптомами, напоминающими проявления эндотоксического а. Это осложнение может встречаться при ряде инфекций (брюшном е, е, бруцеллезе и др.) в начале лечения активными Х. с. в высоких дозах.

Причиной витаминной недостаточности при применении Х. с. чаще всего является подавление ими жизнедеятельности кишечной микрофлоры, синтезирующей ряд витаминов - рибофлавин, пиридоксин и др. Однако некоторые Х. с. могут вызывать гиповитаминозы и за счет иных механизмов. Так, изониазид нарушает образование пиридоксальфосфата и тем самым способствует развитию признаков недостаточности пиридоксина.

ГБОУ СПО «ПМК» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

ЛЕКЦИЯ

ДЛЯ СТУДЕНТОВ

II а – КУРСА

ПО ДИСЦИПЛИНЕ

Основы микробиологии и иммунологии

СПЕЦИАЛЬНОСТЬ

Фармация

Тема: «ОСНОВЫ ХИМИОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ »

Протокол № ____ от _________

Руководитель ЦМК ______ /Пономарева М.Н./

Методист ________ /Баева Н.В./

Дата _____________________

Составила: Ермакова Л.И.

2012 –2013 уч. год

Тема: «Основы химиотерапии инфекционных заболеваний»

План.

Требования к химиотерапевтическим препаратам.

Механизм действия химиотерапевтических препаратов.

Понятие о химиотерапии и химиопрофилактике.

В медицинской практике для предупреждения и лечения инфекционных болезней давно применяли химические вещества. Индейцы для борьбы с малярией употребляли кору хинного дерева, а в Европе уже в XVI веке применяли ртуть для лечения сифилиса.

Химиотерапия – это применение для лечения заболевания химических веществ, обладающих специфическим действием на клетки возбудителя заболевания и не повреждающих клетки и ткани человека.

Основоположником химиотерапии является немецкий ученый П.Эрлих, получивший в 1910 г. первый химиотерапевтические препараты сальварсан и неосальварсан, содержащие мышьяк. В течение нескольких десятилетий их использовали при лечении сифилиса.

Применение химических препаратов для предупреждения инфекционных заболеваний называется химиопрофилактика.

Для химиопрофилактики используются те же самые препараты, что и для химиотерапии. Многие химиотерапевтические лекарства (сульфаниламиды) используются в качестве профилактического средства, например, для предотвращения послеоперационных осложнений, вызванных патогенными или собственными микробами человека.

Основные группы химиотерапевтических средств.

В настоящее время в арсенале врачей имеется большой набор химиотерапевтических препаратов. Выбор препарата для химиотерапии определяет спектр его активности и чувствительности к нему микроорганизмов. Препараты по специфической активности включают антибактериальные , противогрибковые , антипротозойные и противовирусные препараты.

Среди этих препаратов различают:

· Препараты узкого спектра действия активны в отношении небольших групп микроорганизмов.

· Препараты широкого спектра активны в отношении больших групп микроорганизмов.

Антибактериальные, противогрибковые и антипротозойные препараты тормозят рост либо вызывают гибель микроорганизмов. Противовирусные препараты ингибируют репликацию вирусов, блокируя их адсорбцию на чувствительных клетках, высвобождение вирусного генома либо подавляя вирусспецифические синтезы.
Основные группы химиотерапевтических средств:


Препараты мышьяка : новарсенол, миарсенол, осарсол и др. – применяются при лечении сифилиса, возвратного тифа, амебной дизентерии, сибирской язвы.

Препараты висмута: основной нитрат висмута, ксероформ, бийохинол, бисмоверол, битиурол и др - используются при лечении сифилиса и энтероколитов.

Соединения сурьмы: стибенил, стибазан, сурьмин и др – применяются при лечении лейшманиоза, венерического лимфогранулематоза.

Препараты ртути: салициловая ртуть, двухйодистая ртуть, каломель, ртутная серная мазь (содержит металлическую ртуть) – применяется для лечения сифилиса и гноеродных инфекций.

Новый этап развития химиотерапии начался после синтеза сульфаниламидных препаратов. Это произошло в 1935 году, когда Г.Домагк показал лечебный эффект сульфаниламидного соединения. Оно получило название протозил, или красный стрептоцид. Сын Г.Домагка, заболевший стрептококковой септицемией, стал первым человеком, которого удалось спасти от смерти стрептоцидом.

Сульфаниламидные препараты - синтетические химио­терапевтические средства, производные сульфаниламида, которые подавляют рост бактерий и некоторых крупных вирусов. Они препятствуют усвоению бактериями необходимой для развития последних парааминобензойной кислоты, с которой сульфаниламиды сходны по строению. К этим препаратам относятся стрептоцид, сульфадимезин, норсульфазол - применяются для лечения пневмоний, менин­гита, сепсиса и др. Сульфацил натрий применяется при лечении инфекции мочевыводящих путей (пиелиты, циститы), а также для лечения глазных инфекций Фталазол и сульгин ис­пользуются для лечения кишечных инфекций (дизентерия, энтероколиты).

Производные препараты акридина : риванол, трипафлавин, акрифлавин, акрицин и др. – оказались эффективными лечебными средствами, которые используют при воспалительных заболеваниях зева и носоглотки.

Противотуберкулезные препараты : парааминосалициловая кислота (ПАСК), фтивазид, тибон, сульфонон и др.

Препараты нитрофуранового ряда: фуразолидон, фуродонин и фурагинид - используют при лечении кишечных инфекций.

Алкалоидные препараты : эметин и др. – применяются при лечении больных амебной дизентерией.

Эффективным противовирусным препаратом является интерферон, который препятствует синтезу вирусного белка, тормозит репродукцию вируса. Интерфероновая мазь нашла широкое применение для лечения опоясывающего герпеса и простого герпеса. При лечении некоторых вирусных инфекций используют ДНКазу и РНКазу, способные разрушать вирусные нуклеиновые кислоты. Для подавления синтеза вирионов используют бензамидазол, марборан, аналоги тимидина и глутамина. Для лечения больных гриппом применяют ремантадин. Обладающий избирательным угнетающим действием на этот вирус.

Большое значение имеют антибиотики – химиотерапевтические препараты биологического происхождения.

Активность химиотерапевтических препаратов выражают в единицах действия (ЕД) или в микрограммах (мкг).

Дозы назначаемого лекарства зависят от тяжести болезни. Чем тяжелее она протекает, тем больше должна быть доза лекарства и длительнее лечение.

В результате изучения данной главы студент должен:

знать

  • классификации, особенности фармакодинамики и фармакокинетики, показания к применению, основные побочные эффекты, противопоказания, формы выпуска и способы введения химиотерапевтических средств;
  • принципы классификации, сравнительную характеристику основных групп антибиотиков;
  • механизмы, сравнительную характеристику и спектр действия противомикробных препаратов;
  • сравнительную характеристику и механизм действия противотуберкулезных препаратов;
  • препараты для лечения и профилактики гриппа, герпетической, цитомегаловирусной инфекции;
  • применение противовирусных средств у ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом;
  • характеристику и механизмы действия препаратов для профилактики и лечения грибковых заболеваний;
  • характеристики и направленность действия основных противопротозойных средств;
  • характеристику препаратов цитостатического действия, механизм антибластомного действия;
  • особенности спектра действия основных групп антибластомных средств;

уметь

  • анализировать действие химиотерапевтических лекарственных средств;
  • оценивать возможности использования лекарственных средств рассматриваемой группы для фармакотерапии;
  • оценивать возможность токсического действия лекарственных средств рассматриваемой группы;
  • предупреждать побочные эффекты лекарственных средств рассматриваемой группы;
  • определять типовые достоинства и недостатки лекарственных средств рассматриваемой группы;
  • обосновывать принципы выбора средств химиотерапии и химиопрофилактики;
  • объяснять возможности и ограничения комбинированного применения лекарственных средств рассматриваемой группы;

владеть навыками

  • выбора лекарственного средства рассматриваемой группы по совокупности его фармакологических свойств, механизмов и локализации действия и возможности замены препаратом из других групп;
  • выбора определенной лекарственной формы, дозы и пути введения препаратов рассматриваемой группы с учетом патологического состояния;
  • прогнозирования возможного взаимодействия лекарственных средств рассматриваемой группы при комбинированном применении различных препаратов.

Основные инфекционные заболевания человека вызваны бактериями, вирусами, грибами или простейшими микроорганизмами. Нередко возбудители болезней распространяются переносчиками инфекций. Возбудители болезней человека, связанных с микроорганизмами, представлены на рис. 8.1. Для профилактики и лечения инфекционных болезней широко используются противомикробные средства, т.е. вещества, оказывающие губительное действие на микроорганизмы.

Рис. 8.1.

В зависимости от ряда условий и прежде всего от концентрации (дозы) противомикробные вещества могут оказывать на микрофлору бактериостатическое или бактерицидное действие. Под бактериостатическим действием подразумевают способность веществ задерживать рост микроорганизмов, а под бактерицидным – способность вызывать их гибель.

Среди иротивомикробных средств различают:

  • антисептические вещества, применяемые для обеззараживания кожи, слизистых оболочек, ожоговых и раневых поверхностей и соприкасающихся с ними неповрежденных тканей, полостей тела (раствор иода спиртовой, мазь Вишневского, бриллиантовый зеленый, перманганат калия, перекись водорода, фурацилин, протаргол, сульфат цинка, дерма- тол и др.);
  • дезинфицирующие средства, применяемые для воздействия на микроорганизмы, находящиеся в окружающей среде. Их используют в помещениях, для обработки одежды, предметов ухода за больными. Дезинфицируют выделения инфекционных больных (гной, мокрота, моча, фекалии и т.п.);
  • химиотерапевтические средства, к которым относятся такие вещества, которые применяют в основном для воздействия на микроорганизмы, находящиеся в различных органах и тканях человеческого организма. В противоположность антисептикам и дезинфицирующим веществам химиотерапевтические средства действуют избирательно на микрофлору и относительно менее токсичны для организма человека.

По спектру действия среди химиотерапевтических средств различают противобактериальные, противотуберкулезные, противосифилитические, противопротозойные, противогрибковые и противоглистные препараты.

По источникам получения химиотерапевтические средства классифицируют на антибиотики (продукты жизнедеятельности микроорганизмов и более высокоорганизованных растительных и животных организмов) и синтетические средства.

ЛФ, ФИУ, ПФ. Занятие № 9

А. Основные положения

Химиотерапевтические препараты: определение.

Химиотерапевтическими средствами называются лекарственные средства, которые избирательно подавляют развитие и размножение микроорганизмов в организме человека.

Основные характеристики терапевтических средств.

Химиотерапевтические средства не оказывают заметного токсического действия на организм человека, обладают определённым антимикробным спектром, по отношению к ним наблюдается постоянное формирование лекарственно-устойчивых форм.

Важнейшие группы химиопрепаратов и механизм их действия.

Антибиотики: определение.

Лечебные препараты природного или синтетического происхождения, обладающие избирательной способностью подавлять или задерживать рост микроорганизмов.

Классификации антибиотиков по источнику получения.

По источнику получения антибиотики классифицируются на антибиотики грибкового происхождения, антибиотики актиномицетного происхождения (самая большая группа антибиотиков), антибиотики бактериального происхождения, антибиотики животного происхождения, антибиотики растительного происхождения, синтетические антибиотики.

Классификации антибиотиков по способу получения.

Природные антибиотики получают путём биологического синтеза, синтетические антибиотики получают путём химического синтеза, полусинтетические антибиотики получают комбинированным способом.

Классификации антибиотиков по механизму действия.

Антибиотики нарушают синтез бактериальной клеточной стенки (пенициллины и цефалоспорины), нарушают структуру и синтез цитоплазматической мембраны (полимиксины и полиены), нарушают структуру и синтез ДНК (хинолоны) и РНК (рифампицин), нарушают синтез белка (все остальные антибиотики, кроме перечисленных).

Классификации антибиотиков по спектру действия.

Антибиотики направленного действия активны в отношении только одного вида микроорганизмов (наиболее эффективные), антибиотики узкого спектра действия активны в отношении определенной группы видов микроорганизмов, антибиотики широкого спектра действия активны в отношении многих видов микроорганизмов (наименее эффективные).

Классификации антибиотиков по типу действия.

Антибиотики, обладающие бактерицидным (микробоцидным) действием, убивают бактерии (микроорганизмы), антибиотики, обладающие бактериостатическим (микробостатическим) действием, угнетают рост бактерий (микроорганизмов), но не убивают их.

Осложнения антибиотикотерапии.

К осложнениям антибиотикотерапии относятся: токсические реакции, развитие дисбактериоза, иммунопатологических реакций, негативное действие на плод, появление атипичных форм бактерий, формирование у микробов антибиотикоустойчивости.

Механизмы резистентности бактерий к антибиотикам.

Первичная (естественная, видовая) резистентность бактерий к антибиотикам обусловлена отсутствием мишени действия последних, вторичная (приобретённая) – может быть следствием мутационной или рекомбинационной (связанной с R-плазмидой, транспозонами) изменчивости.

Определение чувствительности бактерий к антибиотикам.

Чувствительность бактерий к антибиотикам определяют или полуколичественным методом дисков или количественным (с вычислением МИК и МБК) методом серийных разведений.

Б. Лекционный курс

















В. Теоретический материал

20. Химиотерапевтические препараты
21. Антибиотики
22. Определение чувствительности бактерий к антибиотикам
22.1. Метод дисков
22.2. Метод серийных разведений

ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

20.1. Основные характеристики химиотерапевтических средств

Химиотерапевтическими средствами называются лекарственные средства, которые избирательно подавляют развитие и размножение микроорганизмов в организме человека. От всех остальных химических веществ, обладающих антимикробным действием, химиотерапевтические препараты отличаются тремя основными характеристиками.

А. Химиотерапевтические средства не оказывают заметное токсическое действие на организм человека.

Б. У любого химиотерапевтического средства есть определенный антимикробный спектр – круг тех микроорганизмов, на которые оказывает угнетающее действие это средство. Нет ни одного химиотерапевтического средства, которое бы действовало на все известные микробы.

В. К сожалению, по отношению ко всем химиотерапевтическим средствам наблюдается постоянное формирование лекарственно-устойчивых форм микроорганизмов.

20.2. Важнейшие группы химиопрепаратов и механизм их действия

Все применяемые в современной медицине химиотерапевтические средства можно классифицировать на шесть основных групп.

А. Наиболее многочисленной и наиболее важной в практическом отношении группой химиотерапевтических средств являются антибиотики . Именно поэтому им посвящен отдельный раздел (см. ниже).

Б. Сульфаниламидные препараты являются антиметаболитами фолиевой кислоты и прекращают синтез этого жизненно важного для микробной клетки витамина.

В. Органические и неорганические соединения металлов, серы и т.п. элементов инактивируют ферменты микроорганизмов.

Г. Препараты нитрофуранового ряда нарушают биоэнергетические процессы бактериальной клетки.

Д. Отдельную группу составляют противогрибковые препараты. По механизму действия на микотическую клетку их можно в свою очередь разделить на пять групп.

1. Полиеновые антибиотики – амфотерицин В (Рис. 20.2-1), нистатин, леворин – прочно связываются с эргостеролом клеточной мембраны, вызывая повреждение последней. В результате клетка теряет жизненно важные макромолекулы, что, в свою очередь, вызывает необратимые нарушения ее функций.

2. Азолы – клортримазол, миконазол, кетоназол (низорал), флуконазол (дифлюкан) – блокируют активность ферментов, участвующих в синтезе эргостерола мембраны клетки грибной клетки, что вызывает эффект, аналогичный действию полиенов.

3. 5-фторцитозин (5-ФЦ) является антиметаболитом, ингибирующим синтез нуклеиновых кислот грибной клетки, часто используется в комбинации с амфотерицином В.

4. Гризеофульвин – антибиотик, ингибирующий микротубулярный аппарат клетки гриба, что влечет за собой прекращение её размножения.

5. Кроме того, существует большая группа препаратов для местного применения при поверхностных микозах – толнафтал, микозолон, микоспор, ламизил и многие другие.

АНТИБИОТИКИ

21.1. Классификации антибиотиков

Антибиотики определяют как лечебные препараты природного или синтетического происхождения, обладающие избирательной способностью подавлять или задерживать рост микроорганизмов. Такое определение, собственно, ничего не говорит о том, чем антибиотики отличаются от остальных химиопрепаратов. Когда-то антибиотиками называли антимикробные препараты природного происхождения, но с появлением синтетических антибиотиков эта отличительная черта исчезла. В результате антибиотики превратились в достаточно условную группу химиотерапевтических препаратов, которая выделяется больше по традиции, чем по каким-то конкретным признакам.

А. По источнику получения антибиотики классифицируются на шесть групп.

1. Антибиотики грибкового происхождения – пенициллины (продуцируются грибами рода Penicillium) и цефалоспорины (продуцируются грибами рода Cephalosporium).

2. Антибиотики актиномицетного (продуцируются различными видами рода Streptomyces) происхождения – самая большая группа антибиотиков, включающая более 80% от их общего количества.

3. Антибиотики бактериального происхождения, используемые в медицине, продуцируются некоторыми видами родов Bacillus и Pseudomonas.

4. Антибиотики животного происхождения продуцируются животными клетками, в том числе клетками человека (к таким антибиотикам относится, например, лизоцим).

5. Антибиотики растительного происхождения продуцируются растительными клетками (к таким антибиотикам относятся, например, фитонциды).

6. Синтетические антибиотики (хинолоны и фторхинолоны) получают искусственным путем.

Б. По способу получения

1. Природные антибиотики получают путем биологического синтеза – культивируют продуцент на искусственной питательной среде, а затем выделяют из нее антибиотик, который, как продукт жизнедеятельности, поступил в среду культивирования.

2. Синтетические антибиотики получают путем химического синтеза.

3. Полусинтетические антибиотики получают комбинированным способом: в молекуле природного антибиотика с помощью ряда химических реакций заменяют один или несколько атомов.

В. По механизму действия (Рис. 21.1-1) антибиотики классифицируются на четыре группы.

1. Беталактамные антибиотики (b-лактамы) нарушают синтез бактериальной клеточной стенки .

2. Полимиксины и полиены нарушают структуру и синтез цитоплазматической мембраны .

3. Две группы антибиотиков нарушают структуру и синтез нуклеиновых кислот : хинолоны (ДНК) и рифампицин (РНК).

4. Все остальные антибиотики нарушают синтез белка .

Г. По спектру действия антибиотики классифицируются на три группы.

1. Антибиотики направленного действия активны в отношении только одного вида микроорганизмов. Такие антибиотики наиболее эффективны.

2. Антибиотики узкого спектра действия активны в отношении определенной группы видов микроорганизмов.

3. Антибиотики широкого спектра действия активны в отношении многих видов микроорганизмов. Такие антибиотики наименее эффективны.

Д. По типу действия антибиотики классифицируются на две группы.

1. Антибиотики, обладающие бактерицидным (микробоцидным) действием , убивают бактерии (микроорганизмы).

2. Антибиотики, обладающие бактериостатическим (микробостатическим) действием , угнетают рост бактерий (микроорганизмов), но не убивают их.

21.2. Основные группы антибиотиков

В медицинской практике все антибиотики подразделяют на 14 основных групп в зависимости от их химической структуры и механизма действия (подробнее эти вопросы разбираются при изучении фармакологии).

А. Пенициллины (Рис. 21.2-1) бывают природные и полусинтетические.

1. К природным пенициллинам относятся бензилпенициллин (пенициллин g), феноксиметилпенициллин (пенициллин v), пролонгированные препараты пенициллина (бензатинпенициллин, его комбинации с бензилпенициллином – бициллины).

2. К полусинтетическим пенициллинам относятся аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин, бакампициллин, гетациллин, циклациллин и др.), изоксалиловые пенициллины (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин и др.), карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин), уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и др.), другие пенициллины (амдиноциллин, темациллин), а также комбинации пенициллинов с ингибиторами беталактамаз (сульбактамом, клавулонатом, тазобактамом) – бетолактамазозащищенные пенициллины.

Б. Цефалоспорины бывают четырех поколений (генераций).

1. Цефалоспорины I поколения бывают парентеральные (цефазолин, цефалотин, цефапирин, цефрадин, цефалоридин и др.) и для приема внутрь (цефалексин, цефадроксил, цефрадин).

2. Цефалоспорины II поколения также бывают парентеральные (цефамандол, цефметазол, цефокситин, цефоницид, цефотетан, цефуроксим) и для приема внутрь (лоракарбеф, цефаклор, цефпрозил, цефуроксимаксетил).

3. И цефалоспорины III поколения бывают парентеральные (цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефотаксим, цефсулодин, цефтазидим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефпирамид, моксалактам), а также для приема внутрь (цефетаметпивоксил, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен).

4. Цефалоспорины же IV поколения бывают только парентеральные (цефепим, цефпиром, цефозопран, цефхином, цефклидин и др.).

В. К моноциклическим беталактамам (монобактамам) относятся азтреонам и куромонам.

Г. К карбапенемам (тиенамицинам) относятся тиенам (имепенем в комплексе с цилостатином – добавкой, предотвращающей почечную инактивацию имипенема), меропенем (меронем), панипенем.

Д. Аминогликозиды , подобно цефалоспоринам, бывают различных поколений.

1. К аминогликозидам I поколения относятся стрептомицин, неомицин, канамицин.

2. К аминогликозидам II поколения относятся гентамицин, тобрамицин, сизомицин.

3. К аминогликозидам III поколения относятся нетилмицин, амикацин.

Е. К макролидам относятся эритромицин, азитромицин, кларитромицин, мидекамицин.

Ж. Полимиксин М и полимиксин В составляют группу полимиксинов .

З. Тетрациклины , подобно пенициллинам, бывают природные и полусинтетические.

1. К природным тетрациклинам относятся тетрациклин и окситетрациклин.

2. К полусинтетическим тетрациклинам относятся метациклин, миноциклин, доксициклин, морфоциклин, ролитетрациклин.

И. Хинолоны и фторхинолоны , как и цефалоспорины, бывают четырех поколений.

1. К I поколению относятся налидиксовая кислота и оксолиновая кислота.

2. Ко II поколению относятся норфлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, флероксацин, эноксацин.

3. К III поколению относятся левофлоксацин и ломефлоксацин.

4. К IV поколению относятся клинафлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин.

К. Ристомицин, ванкомицин и тейкопланин составляют группу гликопептидов .

Л. Линкомицин и клиндамицин составляют группу линкозаминов .

М. Из оксазолидинонов в нашей стране разрешен к применению линезолид (зивокс).

Н. 13 группа носит название «антибиотики разных групп » и включает в себя хлорамфеникол (левомицетин), фузидин (фузидиевая кислота), рифампицин, рифабутин, фосфомицин, мупироцин и спектиномицин.

О. Последнюю, 14 группу, составляют полиены (см. раздел 20.2.Д.1).

21.3. Осложнения антибиотикотерапии

Осложнения антибиотикотерапии можно условно разделить на две группы.

А. По отношению к макроорганизму (т.е. организму человека) антибиотикотерапия может привести к четырем основным группам нежелательных последствий.

1. Антибиотикотерапия может вызывать токсические реакции .

а. Некоторые антибиотики могут неблагоприятно действовать на те или иные органы. Такой эффект описывается как прямое токсическое действие (или органотропное ).

б. Кроме этого, антибиотики могут вызывать массовую гибель микроорганизмов, сопровождающуюся высвобождением из погибших бактерий токсических продуктов распада – например, эндотоксина, – что приведет к ухудшению самочувствия пациента (так называемый феномен Герца-Геймера ).

2. Антибиотикотерапия может привести к развитию дисбактериоза .

а. Дисбактериоз, в свою очередь, может быть причиной развития вторичных эндогенных инфекций, вызванных условно-патогенной микрофлорой.

б. Кроме того, при дисбактериозе повышена восприимчивость макроорганизма к патогенным микробам .

3. Антибиотикотерапия может быть причиной развития иммунопатологических реакций : аллергии, иммунодефицита.

4. Антибиотики могут оказывать тератогенное действие (т.е. оказывать негативное действие на плод).

Б. По отношению к микроорганизму антибиотикотерапия может привести к двум основным группам нежелательных последствий.

1. Антибиотики могут индуцировать появление атипичных форм бактерий, которые трудно идентифицировать (например, L-форм).

2. К сожалению, микробы обладают способностью вырабатывать устойчивость к любому антибиотику. Уже через 1 – 3 года после начала клинического применения нового антибиотика появляются устойчивые к нему бактерии, а через 10 – 20 лет его применения формируется полная устойчивость к препарату у микроорганизмов данной местности (или страны, где применяется антибиотик).

21.4. Принципы рациональной антибиотикотерапии

Чтобы свести к минимуму негативные последствия применения антибиотиков, следует соблюдать пять основных принципов рациональной антибиотикотерапии, а также так называемое правило тактического предпочтения и ограничения применения антибиотиков .

А. Микробиологический принцип требует применять антибиотики по результатам антибиотикограммы. Применять антибиотики с профилактической целью, а также проводить антибиотикотерапию, не дожидаясь бактериологического исследования обоснованно только у больных со злокачественными новообразованиями, а также у пациентов, получающих цитостатики или иммунодепрессанты – при наличии у них гранулоцитопении и лихорадки.

Б. Фармакологический принцип требует соблюдения при антибиотикотерапии правильной дозировки, применения адекватных методов его введения, соблюдение необходимой продолжительности антибиотикотерапии, знания фармакокинетики препарата, его сочетаемости с другими лекарственными препаратами, применения комбинированной терапии в случае длительного лечения.

В. Клинический принцип требует применять антибиотики в строгой зависимости от состояния больного.

Г. Эпидемиологический принцип требует принимать во внимание при антибиотикотерапии антибиотикоустойчивость микробов данного отделения, больницы, целого региона.

Д. Фармацевтический принцип требует учитывать срок годности и правила хранения препарата.

Е. Правило тактического предпочтения и ограничения применения антибиотиков позволяет избегать неоправданно широкого применения антибиотиков (что служит основной причиной широкого распространения антибиотикоустойчивых форм микроорганизмов).

1. Назначение антибиотиков обязательно при стрептококковой инфекции (ангина, скарлатина, рожистое воспаление).

2. Назначение антибиотиков целесообразно при острой респираторной инфекции с признаками пневмонии, отита, гнойного синусита, а также при острой кишечной инфекции с кровянистым (дизентериеподобным) стулом.

3. Антибиотики не применяются при всех остальных острых респираторных инфекциях, острых кишечных инфекциях с водянистой диареей и необнаруженным возбудителем (в т.ч. у детей, не зависимо от возраста), а также при лихорадке, лейкоцитозе, палочкоядерном сдвиге, бактериальная природа которых не доказана.

21.5. Механизмы резистентности бактерий к антибиотикам

Механизм резистентности бактерий к антибиотикам может быть первичным и вторичным.

А. По первичному механизму развивается естественная, или видовая, резистентность к антибиотику. Например, микоплазмы устойчивы к беталактамам, потому что они не обладают клеточной стенкой (отсутствует мишень действия антибиотика).

Б. Вторичный механизм приводит к развитию приобретенной резистентности.

1. Приобретенная резистентность к антибиотику может быть следствием мутации в генах или переноса генов, контролирующих синтез клеточной стенки, цитоплазматической мембраны, рибосомальных или транспортных белков.

2. Приобретенная резистентность может быть также следствием переноса r-генов R-плазмидами (резистентность к нескольким антибиотикам сразу) или транспозонами (резистентность к одному антибиотику).

21.6. Борьба с развитием антибиотикоустойчивости у микроорганизмов

Чтобы свести к минимуму развитие у микробов антибиотикоустойчивости, следует придерживаться шести принципов.

А. Применять антибиотики строго по показаниям.

Б. Избегать применения антибиотиков с профилактической целью.

В. Через 10 – 15 дней антибиотикотерапии производить смену препарата.

Г. По возможности использовать антибиотики направленного или узкого спектра действия.

Д. Через определенное время производить смену применяемых антибиотиков не только в отделении, больнице, но и в регионе.

Е. Ограниченно применять антибиотики в ветеринарии.


Похожая информация.


СХОЖИЕ СТАТЬИ