Toll様受容体の構造。パターン認識受容体PRRの変異体

すでに述べたトール受容体は、1980年代後半に、まったく異なる非免疫学的状況で発見されました。

このファミリーの最初のタンパク質は、C。Ntisslcin-Volhardの研究室で、胚発生の背腹成分の調節に関与する遺伝子の変異のスクリーニング中に特徴づけられました（10）。その産物が同じシグナル伝達経路に属するいくつかの遺伝子が発見され、突然変異の1つは、ショウジョウバエの幼虫が顕著な腹部または裏側を持たず、胚全体が裏側のみで構成されているように見えたという事実につながりました。この突然変異体は、ドイツ語で「驚くべきことに、異常に」を意味する「トール」という名前を受け取りました。これは、まさに異常な表現型のためです。遺伝学者の伝統によれば、この遺伝子にも同じ名前が付けられています。興味深いことに、1995年のノーベル賞は、文字通り自然免疫におけるこの遺伝子の役割の発見の前夜に、ショウジョウバエ（トールを含む）の初期胚発生に関与する遺伝的経路のほとんどを発見した一連の研究に対して授与されました。。おそらく、トールは科学の歴史の中で最も「ノーベル」な遺伝子です。

したがって、Toll遺伝子は、3つのドメインからなるタンパク質をコードし、そのうちの1つは膜貫通型です。細胞外ドメインには、保存的ロイシン間の距離が固定された約30のリピートが含まれ、ロイシンリッチ領域またはリピート（ロイシンリッチ領域、LRR）と呼ばれ、さまざまな生物の免疫応答に関連する多くのタンパク質に見られます。細胞内ドメインの機能は当初は理解されていませんでしたが、NFkBのマウスの近縁種である転写因子の活性化を示すことが徐々に明らかになりました。ヒトとマウスの両方で、NFkBは炎症および免疫応答に関与する多くの遺伝子の誘導に関与する非常に重要な転写因子のファミリーです。すでに述べたように、ハエの保護反応の主成分は抗菌ペプチドの誘導であり、これは細菌や真菌の細胞壁に結合することによってそれらを殺します。これらの抗菌ペプチドをコードする遺伝子が1990年代初頭にクローン化されたとき、それらのプロモーターにはNFKB結合部位に対応するDNA配列が含まれていることが判明しました。これは、Tollシグナル伝達経路を介した防御免疫応答中に誘導される遺伝子がNFkBによって転写的に調節されていることを示しています。これらの保護ペプチドがTollによって変異したハエで生成されるかどうか（元のToll変異は致命的であったため適切ではありませんでした！）、および細菌や真菌に感染した場合はどうなるかはまだ確認されていません。冒頭で述べたように、ストラスブールのJ.ホフマンの研究室でB. Lemaitreによって設定されたのは、この「ノーベル」実験でした。変異ハエは、通常は感染に応答して迅速に誘導される抗真菌ペプチドがそれらの中で合成されなかったため、真菌感染に応答して急速に死んだことが判明した。興味深いことに、これらのハエのいくつかの細菌性病原体に対する反応は完全に正常であり、突然変異が自然免疫反応の1つの枝だけを破壊したことを示唆しています。

すでに述べたように、しばらくすると、トールに似た受容体が哺乳類、つまりヒトとマウスにクローン化されました。それらはTLR-Toll様受容体（またはToll-類似受容体）と呼ばれます。その後、哺乳類にはそのような受容体が10〜12個あり、機能的な受容体の数は種によって異なることが判明しました。これは、最近の進化の変化を示しています。

マウスおよびヒトのTLRは、NFkBの活性化につながるシグナル伝達経路も誘導します。これにより、炎症性サイトカインやいわゆる共刺激分子の遺伝子など、さまざまなエフェクター遺伝子の発現が引き起こされます。

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UDC 571.27; 578.224

Tll様受容体（TLR）と腫瘍進行におけるそれらの重要性

D. V. Shcheblyakov、D。Yu。Logunov*、A。I。Tukhvatulin、M。M。Shmarov、B。S。Naroditsky、

A.L.ギンツバーグ

V.I.にちなんで名付けられた連邦州予算機関疫学および微生物学研究所 N.F. ロシア連邦保健社会開発省のガマレイ、123098、モスクワ、セント。ガマレイ、18歳* Eメール： [メール保護] 2010年8月28日に受領

アブストラクトToll様受容体（TLR）は、病原体関連分子パターン（PAMP）の特異的認識を仲介する自然免疫系の主要な構成要素です。 Toll様受容体は、上皮から免疫担当まで、さまざまな種類の細胞に存在します。知られているように、TLRがそれ自身のリガンドに結合すると、いくつかのアダプタータンパク質とキナーゼが活性化され、これらは重要な炎症誘発性因子の誘導に関与します。このような誘導の結果は、多くの抗アポトーシスタンパク質、炎症誘発性サイトカイン、抗菌タンパク質の発現増加の結果としての自然免疫応答と、樹状細胞、抗原の成熟による後天性免疫応答の両方の発達です。プレゼンテーションなど Toll様受容体アゴニストは、身体の特異的および非特異的免疫応答を増強する能力があるため、感染症の治療だけでなく、さまざまな悪性新生物の化学療法のアジュバントとしても応用されています。しかし、これまで、腫瘍に対するTLRの根本的に異なる効果が報告されています。一方では、TLR（およびそれらのリガンド）は腫瘍増殖抑制剤として作用することができ、他方では、TLRは腫瘍の進行を刺激し、化学療法に対する腫瘍の抵抗性に影響を与えることができることが示されています。このレビューは、腫瘍増殖に対するTLRとそのアゴニストの効果に関するデータを要約し、これらの違いの根底にある主なメカニズムを分析します。

キーワードToll様受容体、自然免疫受容体アゴニスト、腫瘍、自然免疫応答、炎症。

略語TLR-トール様受容体; LPS-リポ多糖; NF-kB、核転写因子kB; PRR-パターン認識受容体; PAMP-病原体関連分子パターン; DAMP-ダメージに関連する分子パターン。 IRF-インターフェロン調節因子、ss-およびdsRNA-一本鎖および二本鎖リボ核酸; TNF-a-腫瘍壊死因子a; IL-インターロイキン; IFN-インターフェロン; NK細胞はナチュラルキラーです。 miRNA-低分子干渉RNA; TGF-トランスフォーミング成長因子。

遺伝子発現を活性化する化学因子による紹介

現代の概念によれば、炎症はIAPなどの多くの抗アポトーシスタンパク質です。

発生の主な原因の1つであり、pro-Bcl-2、Bcl-XLなどです。これらのタンパク質の存在が増加しました

腫瘍性疾患の進行。このメカニズムは、さまざまなストレスに対する細胞の耐性を向上させます

この関係は十分に研究されていませんが、開発の過程で生じる影響はすでに

今日、いくつかの重要なイベントが明確になっています。

2）炎症のプロセスは誘導を伴う

腫瘍の発生と進行。酸化ストレス-外観とオンの原因-

1）炎症、突然変異の蓄積、および遺伝的再配列の焦点に位置する細胞では、細胞内で一貫して高い活性が維持されます。

3）炎症の最終段階で分泌される転写因子NF-kB

その多く（GROa、P、y、IL-8、MIP-3a）の雲（GROa / CXCL1、GROP / CXCL2、GROy / CXCL3

腫瘍刺激効果を与えます。 Bo-およびIL-8 / CXCL8、MIP-3a、IL-1）および成長因子

さらに、NF-kBは主要な抗アポトーシス因子（TGF- ^ 1、PDGF、bFGF、TGF-a、IGF-I、IGF-II）と見なされています。

これは、間質細胞（線維芽細胞）および上皮細胞の炎症の焦点への移動、およびその後の増殖を促進します。慢性炎症では、修復と変化のプロセスが同時に起こることが多く、低酸素症と遺伝子毒性ストレスの条件下で細胞が増殖し、それによって突然変異のリスクが高まります。

炎症の最も一般的でよく研究されている原因は微生物の侵入であり、その間に病原体はさまざまな方法で宿主細胞の恒常性を破壊することができます。

そのようなメカニズムの1つは、パターン認識受容体（PRR-RIG-I様受容体、Nod様受容体、C型レクチン、Toll様受容体（TLR））を介した病原体分子の高度に保存された領域と真核細胞との相互作用です。）など）、真核細胞の表面および/または内部に位置します。

さまざまな細菌リガンドを結合することにより、PRRは炎症の発症に重要な役割を果たし、自然免疫応答（多くの抗アポトーシスタンパク質、炎症誘発性サイトカイン、抗菌タンパク質の発現を増加させる）と後天性免疫応答の両方の発症を開始します1つ（樹状細胞の成熟の誘導、捕捉された抗原の提示、ナイーブTヘルパーの分化）。

これに関して、細菌感染症の発症中の腫瘍形成の誘導および腫瘍進行の刺激におけるＰＲＲの役割を研究することが適切になる。

このレビューでは、炎症反応の発症におけるTLRの役割に焦点を当て、腫瘍の進行との関係を評価しようとします。

現在までに、TLRが腫瘍の成長に関連していることを示す証拠が蓄積されています。ただし、これまでに矛盾するデータが公開されており、TLRの腫瘍刺激効果と腫瘍抑制効果の両方が確認されています。

この点で、私たちのレビューの目的は、利用可能なデータを体系化し、腫瘍増殖に対するTLRの効果の違いを決定する可能なメカニズムを説明することです。

KR機能

体内で実行される機能によると、TLRはPRRファミリーに属しており、進化的に保存された病原体構造（PAMP-病原体関連分子パターン）の特定の認識を仲介します。 TLRは、PAMPに結合することにより、自然免疫系を活性化し、主に適応免疫の発達を決定します。 TLRの最も保守的な役割は、皮膚、呼吸器、胃腸、および泌尿生殖器の粘膜における抗菌免疫の活性化です。

TLRは微生物分子を認識し、炎症性サイトカイン（TNF-a、IL-1、IL-6など）の発現を調節するNF-kB因子の活性化によって引き起こされる炎症反応の発症を引き起こします。ケモカイン（MCP-1、MCP-3、GM-CSFなど）。

TLRは、ディフェンシン（aおよびb）、ホスホリパーゼA2、リゾチームなどの抗菌因子の転写および翻訳後の調節（タンパク質分解による切断と分泌）に関与しています。 TLRは、食細胞による微生物の取り込みを促進し、過酸化物ラジカルと一酸化窒素の放出を調節することにより、それらの不活化を最適化します。

内皮細胞の表面に位置するTLRは、白血球接着分子であるE-セレクチンとICAM-1の発現を刺激することにより、間接的に白血球の炎症部位への移動を確実にすることが知られています。

TLRの刺激は、間質細胞と造血細胞の両方によるインターフェロン（IFN）-a / pの産生の増加に直接つながります。これは、ウイルスや一部の細菌感染から体を保護するために重要です。さらに、TLRは、いくつかの分子（FADD、カスパーゼ8、プロテインキナーゼR（PKR））を活性化するか、IFN-a / bの発現を刺激することにより、重要なアポトーシスの発生を誘導できることが最近発見されました。病原性微生物から細胞を保護するメカニズム。

TLRは、適応免疫応答の調節において中心的な役割を果たすことが示されています。したがって、プロの抗原提示樹状細胞のTLR依存性活性化は、適応免疫の発達のためのいくつかの基本的なプロセスにおける決定的な瞬間です。成熟したT細胞の活性化。微生物抗原の処理と提示; ナイーブCD4 + -T細胞の活性化に必要な共刺激分子（CD80、CD86）の発現増加。 IL-6の産生による制御性T細胞の抑制。 TLR依存性の活性化は、感染中のB細胞の増殖と成熟に重要であることが知られています。

したがって、TLRは体内で重要な役割を果たします。これは、さまざまな病原体（原生動物、真菌、細菌、ウイルス）の体内への侵入に応じた炎症反応（自然免疫の活性化）の発生にあります。さらに、現代の概念によれば、TLRによる病原体の認識は、2番目の形成における重要な瞬間です

防衛線-適応免疫。 TLRは腸の正常な機能に関与し、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス）、関節炎、アテローム性動脈硬化症などの発症に関与していることも示されています。最近、TLRが抗腫瘍免疫を活性化できること、または逆に腫瘍の進行を刺激できることを示すデータが得られました。

TLR構造、さまざまな細胞型によるそれらの表現、さまざまな分子構造（PAMPおよびDAMP）に関する特異性

構造的に、TLRはIL-1受容体（IL-1R）ファミリーに属しています。 TLRは、細胞表面および細胞内コンパートメント（エンドソームなど）で発現する膜貫通型タンパク質です。 TLRの局在は、それが認識するリガンドのタイプに関連しています。したがって、構造細菌成分に結合するTLR 1、2、4、5、6は細胞表面に局在し、TLR 3、7、8、9は主にウイルス関連構造-核酸（dsRNA、ssRNA）を認識します。、DNA）はエンドソームに存在し、ビリオンの除タンパク後にリガンドと相互作用します。

TLR構造では、リガンド結合に関与するN末端ロイシンリッチ（LRR）ドメイン、膜貫通ドメイン、およびC末端細胞内シグナル伝達ドメイン（IL-1Rの細胞内ドメインと相同）が分離されています。

TLRは、非造血上皮細胞や内皮細胞など、人体のほとんどの細胞型で発現しています。同時に発現するTLRの数とそれらの組み合わせは、各細胞タイプに固有です。

そして、マクロファージ、好中球、樹状細胞などの造血起源の細胞におけるすべてのTLRのほとんど（表1）。

現在までに、哺乳類で13種類、ヒトで10種類、マウスで12種類のTLRが同定されています。 TLR 1〜9は、ヒトとマウスで保存されています。ただし、違いもあります。 TLR10をコードする遺伝子はヒトにのみ見られ、TLR11は両方の種に見られますが、マウスでのみ機能します。

獲得免疫受容体（T細胞およびB細胞受容体）と区別するTLRの主な特徴は、固有のエピトープではなく、進化的に保存された病原体関連分子構造（PAMP）を認識する能力です。微生物とウイルスのクラスは、それらの病原性から独立しています。

PAMP認識の特異性は、ほとんどのTLRでかなりよく研究されており、TLRリガンド1〜9および11が現在知られています（図1）。 TLR10（ヒト）、12および13（マウス）の生物学的役割と特異性は不明なままです。

最もよく知られている微生物TLRリガンドは次のとおりです。

細菌のリポペプチド、リポテイコ酸およびペプチドグリカン; リポアラビドマンナンマイコバクテリア; TLR2に結合し、TLR1、TLR6、およびCD14とヘテロダイマーを形成するザイモサン菌の細胞壁成分。

グラム陰性菌のLPS、TLR4リガンド;

細菌べん毛の成分は、TLR5を活性化するフラジェリンです。

TLR11に結合するプロフィリン様原生動物構造;

TLR9によって認識されるDNA（非メチル化CpG配列）。

dsRNA-TLR3リガンド;

ssRNA-TLR7およびTLR8リガンド。

米。 1.トール様受容体とそのリガンド。

バクテリア成分

リポタンパク質リポアラビドマンナンリポテイコ酸ザイモサン（酵母）

T. gondiLPSフラッグゲリンプロフィリン

TLR4 = TLR5 = TLR11

ウイルス成分

非メチル化

鍛造する

CpG DNA dsRNA ssRNA

ÜTLR9= TLR3 = TLR7

最近、TLRは、組織破壊中に現れる多くの内因性分子、アラミン（ヒアルロン酸、熱ショックタンパク質など）によって活性化されることが示されています。 TLRによって認識される、性質と構造が不均一なこれらの化合物（PAMPとアラルミン）は、現在、DAMP（ダメージ関連分子パターン）と呼ばれる1つのファミリーにまとめられています。

TLRが自身のリガンドと相互作用した後に活性化されるシグナルカスケード

さて、TLRの構造と機能の説明から、それらがそれら自身のリガンドに結合した後に展開するイベントに移りましょう。

リガンドがTLRに結合すると、TLRの細胞質TIRドメインから発生するシグナルのカスケードが開始されます。アダプター分子MyD88（骨髄分化因子88）、TIRAP（TIRドメイン含有アダプター）、TICAM1（TRIF）、TICAM2（TIR含有アダプター分子）を介したTIRドメインからのシグナルは、対応するキナーゼ（TAK、 IKK、TBK、MAPK、JNK、p38、ERK、Aktなど）。これらは、さまざまな炎症誘発性および抗菌性因子の発現に関与する転写因子（NF-kB、AP-1、およびIRF）を特異的に活性化します。同時に、TLR3を除くすべてのTLRは、MyD88を使用してキナーゼにシグナルを送ります。 TLR3はTICAM1を介して信号を送信し、TLR4はMyD88とTICAM1の両方を介して信号を送信します（図2）。

1つまたは別の要因のアクティブ化は、信号の送信元のTLRのタイプによって決まります。したがって、ほとんどすべてのTLR（TLR2とその補助受容体-TLR1とTLR6、およびTLR4-9、TLR11）は、それら自身のリガンドに結合することにより、発現を調節する主な要因の1つであるNF-kBを活性化できます。 IL.-1、-6、-8などの炎症性サイトカインの活性化。炎症性転写因子の別のファミリーの活性化-IRFはTLR3、4、7-9を介したシグナル伝達を引き起こします。 TLR3またはTLR4を介して送信されるシグナルは、IRF3の活性化につながります。これは、IFN-βの発現を調節し、抗ウイルス免疫応答の重要な要素と見なされています。 TLR7-9を介したシグナル伝達は、IRF5とIRF7の活性化、およびIFN-aの発現につながります。これは、抗ウイルス防御においても重要な役割を果たします。 TLR2またはTLR5を介したシグナル伝達は、IRFファミリー因子の活性化にはつながりません。

したがって、特定のタイプのTLRとそれ自体のリガンドとの相互作用により、シグナル伝達カスケードが開始され、活性化につながります。

表1.さまざまな^ Rによる転写因子NF-kBおよびIRFの活性化

^ n TLRNF-kBアクティベーションIRFアクティベーション

TLR7 ++（IRF5、7）

TLR8 + +（IRF5、7）

TLR9 + +（IRF5、7）

遺伝子の特定の組み合わせ（サイトカイン、抗菌分子など）の発現。

ただし、現在のところ、TLR依存性シグナル伝達経路の活性化とその後の効果の開発については不明なままです。入手可能な科学文献には、特定のTLRの活性化に応答して発生する完全なトランスクリプトミクスおよびプロテオミクスの変化を特徴付けるデータがありません。

TLRと腫瘍

今日まで、腫瘍に対するTLRの根本的に異なる効果が説明されてきました。一方では、TLR（およびそれらのリガンド）が腫瘍増殖抑制剤として作用できることが示されています。他方では、TLRは腫瘍の進行を刺激し、化学療法に対する腫瘍の抵抗性に影響を与えることが知られています。これらの矛盾を説明するために、それぞれのケースを詳細に考えてみましょう。

TLRの抗腫瘍活性

多くのTLRアゴニストは、現在、抗腫瘍剤として臨床試験が行われています（表2）。したがって、天然（ssRNA）および合成（imiquimod）TLR7および8アゴニストは、慢性リンパ性白血病および皮膚腫瘍に対して高い活性を示しました。 TLR9リガンドであるcpGは、リンパ腫、脳腫瘍、腎臓腫瘍、皮膚腫瘍の増殖を抑制することができます。また、TLR3リガンドであるpoly（IC）は、腫瘍細胞だけでなく、環境細胞（内皮細胞など）にもアポトーシス促進作用を示します。

TLR4アゴニスト-グラム陰性菌のLPSおよびOK-432（A群連鎖球菌由来の薬剤）は、腫瘍内投与すると高い抗腫瘍活性を示すことが示されています。しかし、全身投与した場合、両方の薬剤（LPSおよびOK-432）には腫瘍の成長を阻止する能力がありませんでした。現在、OK-432は結腸直腸腫瘍に対する薬剤として臨床試験の第2段階を受けています。

米。 2.Toll様受容体に由来するシグナル伝達経路。

原形質膜

エンドソーム

細胞外ドメイン

膜貫通ドメイン

リポペプチド

と肺がん。化学IG2 / 4アゴニストであるOM-174は、シクロホスファミドと同時投与すると、黒色腫の進行を抑制し、実験動物の生存率を高めることができることも示されています。これらの実験では、TLR2 / 4アゴニストがTNF-α分泌と誘導性POシンターゼ発現を誘導することがわかりました。知られているように、NOは化学療法に耐性のある腫瘍細胞にアポトーシスを誘発し、それによってマウスの寿命を延ばすことができます。 IgG依存性反応（TLR2、4、9）を活性化する微生物起源のもう1つのよく知られた抗腫瘍薬はBCGです。この薬は、膀胱腫瘍の治療に30年以上にわたって比較的成功裏に使用されてきました。

表2.臨床試験におけるTLR

一般に、さまざまなTLRアゴニストが、さまざまな起源の腫瘍に対する薬剤として現在臨床試験を受けていることに注意する必要があります（表2）。

TLRの抗腫瘍活性の主なメカニズムの1つは、腫瘍特異的免疫応答の発生を刺激する能力です。したがって、アクティベーション^ G：

1）PK細胞、細胞傷害性T細胞および1型Tヘルパーの腫瘍への移動を（直接的または間接的に）刺激し、さまざまなエフェクターメカニズム（パーフォリン、グランザイム、No。N-7などの分泌）を使用して腫瘍細胞の溶解を引き起こします。。）;

2）タイプI（No。P-a、c）の分泌につながります。

悪性教育

後期非小細胞肺がんIgR9

IV期黒色腫

黒色腫IIb / c、またはステージIV

不完全切除可能な膵臓がんIg12 / 6

非ホジキンリンパ腫の再発

膠芽腫の再発

慢性リンパ芽球性白血病IgI7

表3.腫瘍の発生と成長に対する^ Rの影響

TLRの腫瘍刺激活性TLRの抗腫瘍活性

血管新生の刺激2、9血管新生の抑制7、9

増殖の刺激3、4アポトーシスの発生3、4、7、9

化学療法抵抗性4化学感受性の増加2、4、7

制御性T細胞（Treg）の活性化4、5 Tregの阻害、抗原提示4、5、7、8、9

細胞毒性9

TLR抗腫瘍活性の別の考えられるメカニズムは、腫瘍刺激型マクロファージ（M2）から腫瘍抑制型M1へのTLR依存性移行の可能性です。タイプM2マクロファージは、組織の修復とリモデリングに必要な成分であるTGF-βやIL-10などのサイトカインの発現を特徴としています。 TGF-βは腫瘍細胞の増殖を刺激し、IL-10はTh2に対する免疫応答の発達を指示し、それによって細胞の抗腫瘍免疫の発達を阻止します。それどころか、M1マクロファージはIL-1、-6、-12、TNF-α、IFN-γを発現し、抗腫瘍細胞（Th1）免疫応答の発達を刺激します。

TLRの腫瘍刺激活性

知られているように、慢性感染症と炎症は、悪性新生物の発生を刺激する最も重要な要因です。特に、胃癌はヘリコバクターピロリなどの病原体によって引き起こされる慢性炎症に関連している可能性があり、消化管の慢性炎症はしばしば結腸癌の発症に関連しています。さらに、非ステロイド性抗炎症薬の使用は、特定の種類の悪性新生物を発症するリスクを減らすことができることが示されています。

TLRは、人間や動物の自然免疫システムの重要なリンクとして機能します。TLRは、細胞がさまざまな病原体と接触したときの炎症反応の発生に関与しています。現在、さまざまな起源の腫瘍の発生と進行におけるTLRの役割が活発に研究されています。 TLRは、いくつかのメカニズムを通じて腫瘍形成の発生と刺激に関与している可能性があります（表3）。

慢性炎症と腫瘍形成の関係を決定する最も重要な要因の1つはNF-kBです。この因子は、急性および慢性骨髄性白血病、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪性肝細胞癌（肝癌）などを含むヒト腫瘍の90％以上で構成的に活性化されます。。この点で、NF-kBを活性化できる薬剤は、腫瘍の発生と進行の過程に直接関与している可能性があります。知られているように、病原体と細胞表面のTLRとの相互作用は、NF-kBの活性化とNF-kB依存性遺伝子の発現をもたらし、発癌の刺激におけるTLRの関与を決定します。 NF-kBの活性化は、サイトカインIL-1、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-aの産生を増加させます。ケモカインの産生増加の結果としての免疫系の細胞の炎症部位への移動; 慢性炎症の「維持」; 抗アポトーシス因子の産生の増加など。これらの特性は、アポトーシスと細胞毒性を抑制し、血管新生を誘導することにより、腫瘍の生存と進行を確実にすることができます。

現在、TLRレベルはさまざまな腫瘍細胞で上昇していることが知られており、TLRノックアウトマウスでは誘導性腫瘍の発生率が低下しています。さらに、前立腺腫瘍または頭頸部腫瘍の細胞表面でのTLR発現の増加は、それらの増殖を刺激する可能性があります。

Huang etal。リステリア・モノサイトゲネスは、卵巣癌細胞のTLR2依存性シグナル伝達経路を活性化する能力に関連する直接的な腫瘍刺激効果を持っていることを示しました。さらに、リステリア・モノサイトゲネスによって引き起こされるNF-kBのTLR2依存性活性化は、化学療法薬の作用に対する腫瘍細胞の耐性の増加をもたらしました。 TLR2と腫瘍の進行との関連は、Karin etal。肺癌転移におけるこの受容体の重要な役割を証明した。 TLR2遺伝子のノックアウトを伴うマウスでは、腫瘍の転移と進行は野生型マウスよりもはるかにゆっくりと起こることが判明しました。肺がんの進行における重要な役割は、バーシカン（細胞外マトリックスプロテオグリカン、TLR2リガンド、多くの種類の腫瘍細胞でレベルが上昇している）による刺激に応答してTNF-αを発現する骨髄細胞によって果たされました。

pov）。私たちの研究では、腫瘍の進行におけるTLR2の役割も調べました。特に、マイコプラズマ感染（Mycoplasma arginini）またはTLR2を発現する細胞へのこの病原体の構造成分（LAMB）の添加は、それらのアポトーシスの抑制、およびinvivoでの腫瘍増殖の増加につながることが判明しました。したがって、TLRは骨髄細胞を介して間接的な腫瘍刺激効果を発揮できることが示されています。

TLRファミリーの別のメンバーであるTLR4についても同様のデータが得られました。この受容体のリガンドであるLPSの全身（静脈内）投与は、腫瘍細胞（乳房腺癌）の遊走を刺激し、それらの浸潤性を高め、また腫瘍の血管新生を刺激しました。同様の結果が別のモデルで得られました-腸腺癌：LPSは腫瘍細胞の生存を増加させ、それらの増殖を刺激し、腹腔内投与すると転移を増強しました。さらに、Huang etal。 TLR4を発現する腫瘍細胞は、TLR4が特定のsiRNAによって不活性化される同質遺伝子マウスと比較して、疾患の有意に攻撃的な経過（動物の寿命の短縮）を引き起こすことを示しました。得られたデータは、TLR4陽性腫瘍の進行が内因性リガンド（熱ショックタンパク質;β-ディフェンシン;腸から投げ出される内因性LPS）によって影響を受ける可能性があることを示唆しました。内因性リガンド、バーシカン。

しかし、TLR2と4だけでなく、TLRの腫瘍刺激効果を示すデータが得られています。子宮頸部上皮細胞でのTLR5とTLR9の発現増加は、子宮頸がんの進行に関連している可能性があることが知られています。高レベルのTLR9発現は、肺がんの臨床サンプルおよび腫瘍細胞株で見られました。これらの細胞では、特定のアゴニストによるTLR9の刺激により、腫瘍関連サイトカインの産生が増加しました。 TLR9レベルは、ヒト前立腺腫瘍細胞の表面でも上昇しています。このような細胞をCpGオリゴデオキシヌクレオチド（ODN-CpG）またはTLR9のリガンドとして機能する細菌DNAで処理すると、腫瘍細胞の浸潤が増加します。 TLR9活性化の結果としての腫瘍細胞浸潤の増加は、慢性感染が前立腺腫瘍細胞の成長を刺激することができる新しいメカニズムと見なすことができます。

しかし、TLRとの相互作用を介して発がんを刺激する能力は、さまざまな感染性病原体とその構造成分だけではありません。知られているように、壊死を起こした細胞の核および細胞質タンパク質であるDAMPは、TLRのリガンドとしても機能します。損傷した細胞から放出されたDAMPは、免疫細胞の表面にあるさまざまなTLRによって認識され、TLR依存性シグナルのその後の活性化は、抗腫瘍免疫応答の抑制につながり、その結果、腫瘍の進行を刺激します。

潜在的な腫瘍刺激効果を持つこのような分子には、熱ショックタンパク質（HSP60、70）、ATPおよび尿酸、Ca2 +調節タンパク質ファミリー（S100）、HMGB1タンパク質、およびHMGB1DNA結合を含む核酸が含まれます。タンパク質は最もよく研究されています。細胞損傷の結果として放出されるHMGB1タンパク質は、TLRとの相互作用を通じて免疫系を活性化します。細胞培養は、HMGB1タンパク質が黒色腫、乳房、結腸、膵臓、および前立腺癌細胞の増殖を刺激することを示しています。 HMGB1は、腫瘍細胞および免疫系の細胞でTLR2およびTLR4を活性化し、その結果、腫瘍の進行および転移を誘導することができます。

メラノーマ細胞では、S100ファミリーのタンパク質などのDAMPの発現が増加し、メラノーマ細胞自体と末梢血リンパ球の両方の成長を刺激し、オートクリン腫瘍成長因子として作用することが示されています。 TLRのリガンドとして機能するS100A4タンパク質は、乳がん細胞の転移を刺激し、その発現の増加は予後不良の指標です。 S100A4と転移との関連にもかかわらず、このタンパク質はマクロファージ、リンパ球、および線維芽細胞によって発現される可能性があります。最近の研究では、原発腫瘍によって産生されるタンパク質S100A8およびS100A9が、肺組織の血清アミロイドA（SAA）3を活性化し、転移性ニッチの形成条件を作り出すことができることが示されています。 SAA3は、肺内皮細胞およびマクロファージ上のTLR4のリガンドとして機能します。 TLR4の活性化は、腫瘍の成長を促進する微小環境の形成により、腫瘍細胞の主焦点から肺組織への移動を促進します。したがって、S100-TLR4シグナル伝達経路の抑制は、肺転移の形成を効果的に打ち消すことができます。

説明した効果を要約すると、TLRは一方では直接的または間接的に腫瘍の進行に関与できると結論付けることができます。

一方、アポトーシス促進効果に対する腫瘍細胞の耐性を高めるため。

提示されたデータは、TLRとそのリガンドの腫瘍刺激効果が複雑なメカニズムを持っていることを示しており、より詳細に研究する必要があります。ただし、この問題は複雑ですが、TLRの腫瘍刺激効果を決定するいくつかの重要なポイントがあります。

1）TLRとそれ自体のリガンドとの相互作用は、転写因子NF-kBの活性化を誘導し、その結果、さまざまな炎症誘発性サイトカイン（I-6、MCP-1、MN、GR0a、など）、および多くの抗アポトーシスタンパク質、それによって直接的または間接的な腫瘍刺激効果に寄与する;

2）骨髄細胞およびそれらの前駆体のTLR依存性活性化は、転移の形成における決定因子であるように思われる。一連の独立した研究は、骨髄から（内因性刺激に応答して）組織に移動する骨髄細胞が転移性ニッチの形成に重要な役割を果たすことを示しています。内因性（バーシカン、フィブロネクチンなど）および外因性（微生物起源）のTLRリガンドは、一方では骨髄細胞とその前駆細胞を刺激し、他方では転移能を高めることができることが知られているため腫瘍の場合、TLR依存性の骨髄細胞の活性化とその後の転移への関与との間に存在関係があると高い確率で推測することが可能です。

3）TLRの活性化は、IL-8、血管内皮増殖因子（VEGF）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）などの血管新生因子を介して血管新生を刺激し、血管透過性の増加とともに腫瘍細胞の接着性および浸潤性を増強します。。

腫瘍治療におけるToll様受容体

腫瘍微小環境に位置する免疫系細胞の機能を調節することによって抗腫瘍免疫応答を誘導するTLRアゴニストの能力により、腫瘍増殖病巣へのTLRリガンドの送達に基づく抗腫瘍療法は有望であるように思われる。そのような治療法の例は、TLR7アゴニストを含むイミキモドである。この薬は光線性角化症と基底細胞癌に使用されます。黒色腫の治療における補助薬としてこの薬を使用する可能性も研究されています。

私たち。腫瘍治療に使用される別のTLR7アゴニストは852Aです。現在、慢性リンパ性白血病やその他の固形腫瘍の治療に852Aという薬剤を使用する可能性が検討されています。 TLR9アゴニスト-0DN-CpGは、樹状細胞の活性化と成熟を誘導し、T細胞抗腫瘍応答の発生を刺激します。乳房、結腸、肺、黒色腫、膠芽腫、およびその他の癌の治療におけるTLR9アゴニストの安全性と有効性の臨床試験が現在進行中です。マクロファージ活性化リポペプチド-2（MALP-

2）TLR2 / 6アゴニストは、膵臓癌の治療において有望な結果を示しました。開腹術中にゲムシタビンと一緒にMALP-2を腫瘍内投与すると、切除不能な癌患者の平均余命が大幅に延長されました（9か月から17か月）。腫瘍治療におけるTLRアゴニストの効果的な使用の説明された例は、これらの薬剤の使用の可能性、および同様の作用機序を持つ抗がん剤の作成を目的としたさらなる研究の実現可能性を示しています。

ただし、このレビューの前半で説明したように、多数の腫瘍細胞が表面にTLRを発現する可能性があり、そのような細胞とTLRリガンドとの直接相互作用により、腫瘍の進行が促進されるだけでなく、化学療法薬に対する反応性が低下する可能性があります。したがって、TLRアゴニストが体内を絶えず循環している可能性があります（免疫障壁を克服できる病原性微生物;血流に投入できる正常な腸内細菌叢の一部である細菌のLPS;独自の内因性リガンド）間接的に腫瘍の進行の強化に貢献します。

この点で、悪性新生物の治療における有望な方向性は、TLR依存性シグナル伝達経路の抑制に焦点を合わせたアプローチの使用です。 NF-kB阻害剤の使用は、悪性新生物の治療に使用される既知のアプローチとして選択することができます。

知られているように、この因子の構成的活性化は、ホジキン病、急性リンパ芽球性白血病、多発性骨髄腫、乳癌、結腸、肺、卵巣、前立腺、さまざまな種類のリンパ腫、肝臓癌、黒色腫など。

NF-kBの活性を抑制するために、いくつかのグループの薬剤が使用されます。1CKおよびCOX-2の活性を阻害する非ステロイド性抗炎症薬。天然および生物学的に利用可能なIKKv阻害剤-フラボノイド、プロスタグランジン、BMS-345541、PS1145、SC-514およびSPС839; 1kBの分解を防ぐことによってNF-kB活性を抑制するプロテアソーム阻害剤-ボルテゾミブ（PS-341）、イリノテカン、ゲムシタビン、および大小の腸、胃、膵臓などの腫瘍の治療に広く使用されている他の薬剤。

NF-kB因子は、TLR依存性のシグナル伝達経路における重要なリンクであるため、その阻害剤の使用は、TLR依存性の腫瘍増殖の刺激を抑制するために有望であるように思われます。

私たちの意見では、もう1つの有望なターゲットはTLR自体かもしれません。 TLR2とTLR4（腫瘍増殖刺激に関与する受容体）は細胞表面に発現しているため、それらの機能的活性を抑制する特定の分子（抗体、化学阻害剤）を使用することが可能と思われます。現在までに、TLR活性をブロックする抗体が得られていますが、入手可能な科学文献にはそれらの臨床使用に関するデータはありません。

結論

TLRはPRRファミリーの一部です。それらの活性化に関連する効果は、自然免疫応答の反応を超えています。樹状細胞の活性化への参加、T細胞およびB細胞のレベルでの特定の免疫応答の調節、IFNの発現の増加などにより、自然免疫系および獲得免疫系の効果的な応答の形成におけるTLRの関与が決まります。さまざまな病原体が体内に侵入したとき、または組織の恒常性を維持しているとき。 TLRリガンドが癌免疫療法のアジュバントとして使用できることを示す多くの研究が発表されています。しかし、腫瘍細胞の表面でのTLR活性化は、さまざまな起源の腫瘍の進行を増加させる可能性があることが知られています。

この効果の違いは、主に使用するリガンドの種類によって異なります。表に示すように。 1、TLRは2つのグループに分けることができます：誘導性と非誘導性の生産。原則として、TLR3、4のアゴニストの場合。

7、8、9、IRFの活性化、腫瘍増殖の抑制が観察されます。同時に、抗オピオイドに関するデータ

リストされた受容体（TLR3、4、7、8、9）とは異なり、I型IFNの産生を活性化することができない、TLR2アゴニストの疝痛効果は現在存在しません。腫瘍に対するTLRアゴニストの効果に違いをもたらすもう1つの特徴は、それらの投与方法です。圧倒的多数の症例におけるTLR3、4、7、8、9リガンドの腫瘍内投与は、腫瘍細胞死とそのサイズの減少を引き起こします。これらのTLRの抗腫瘍活性の最も可能性の高い説明は、リガンドとの相互作用に応答したそれらの能力にあります。a）腫瘍細胞死を引き起こす可能性があることが知られているI型およびII型IFNの局所発現を誘導する。 b）細胞性免疫を活性化します。この場合、腫瘍細胞の死、それらの食作用、およびその後の腫瘍特異的抗原の提示は、特定の抗腫瘍免疫の追加の刺激を引き起こす。しかし、多くの研究は、逆に、TLR4へのリガンドの全身投与が腫瘍増殖の刺激と関連していることが多いことを示しています。私たちの意見では、この違いは、TLR4リガンド（LPS）の腫瘍内注射が、リガンドの全身投与よりも腫瘍に直接IFNの有意に大きな蓄積を引き起こすという事実によるものです。 IFNは十分に高濃度で作用する短距離エフェクタータンパク質であるため、腫瘍外でのそれらの産生（全身投与による）は腫瘍細胞の死を引き起こさず、その結果、抗腫瘍免疫の発達を引き起こしません。同時に、LPSの局所または全身投与後に誘発される炎症誘発性サイトカインおよびケモカインは二重の役割を果たすことができます：LPSの腫瘍内投与では、それらは抗腫瘍免疫の発達に寄与し、全身投与中に-標的がない場合免疫系のために-それらは腫瘍の成長、その細胞の抵抗性およびそれらの転移活性にプラスの影響を及ぼします。

したがって、利用可能なデータは、腫瘍増殖に対するTLRアゴニストの二重の効果を示しています。 TLRのこの二重の効果は、腫瘍生物学におけるTLRのより複雑な機能的役割を示唆しています。 TLRのこの役割は、NF-kB因子の単純な活性化を超えていることは明らかです。 TLR発現のレベルを含む多くの要因を考慮に入れて、腫瘍に対するさまざまなTLRリガンドの効果を研究する必要があります。腫瘍が発生する組織の種類。腫瘍微小環境および他の多く。腫瘍細胞におけるTLRの機能と役割の体系的な研究は、TLR依存性の作用機序を持つ新しい抗がん剤の開発に大きく貢献することができます。

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N.M. ベレズナヤ

実験病理学、腫瘍学および放射線生物学の研究所。 R.E. カヴェツキー

ウクライナのNAS、キエフ、ウクライナ

キーワード： TLR、自然免疫および獲得免疫、感染、炎症、発癌、治療標的。

Toll様受容体と発癌

このレビューは、Toll様受容体（TLR）、それらのリガンド、および自然免疫と獲得免疫の調節における特性に関する一般的な情報を示しています。主な注意は、さまざまなヒトおよび動物の腫瘍の細胞によるTLR発現の重要性と、腫瘍増殖に対するそれらの活性化の影響に注目されています。腫瘍細胞によって発現されるTLRの活性化の効果のあいまいさのために、この効果の可能なメカニズムが考慮されます。特に、刺激作用のメカニズムには、炎症誘発性サイトカインおよび他の炎症誘発性物質の放出の誘導、サプレッサー細胞の活性の誘導、アポトーシスへの関与および耐性の形成、活性における低酸素の役割が含まれる。治療標的としてTLRを使用する可能性についても、それらのアゴニストおよびアンタゴニストとともに議論されています。

現在、Toll様受容体（Toll-	受容体（NOD-ヌクレオチド結合オリ-
受容体のように-TLR）はアクティブな対象です	ホーマライズされたドメイン）。普通の家族から
規範と様々な両方でのnogo研究	PRRプロパティは、現在最も研究されているTLRです。
病理学。近年、	およびNLR、中央として定義されているため
腫瘍プロセスにおけるTLRの研究に関連しています。これ	さまざまな免疫学的誘導の構成要素
これらのレシピを含めるだけでなく、	空が答えます。非常に興味深いのは
免疫学的防御の一般的なメカニズムの溝	フォームの1つに参加している証拠があります
あなただけでなく、他の多くの事実：1）多くの腫瘍	細胞死-ピロトーシス。メカニズム
細胞（TC）は様々な発現が可能	この形態の受容体の細胞死への移行
TLR; 2）TCTLRとそれらのリガンドとの相互作用	関連するもの：1）オートファジーの増加。
ダムは細胞の合成と生産を伴います-	リソソームへの病原体の侵入; 2）アクティブ
親族; 3）TLR間に相互作用があります	そのような炎症誘発性サイトカインの放出、
および低酸素症を誘発する要因（低酸素症-	IL-1β、IL-18、IL-33のように。確立されたによると-
誘導因子-HIF）; 4）を示すデータがあります	ビュー、TLRは進化的に保存されています
TLRの発現と	と見なされる活性タンパク質構造
抵抗力の発達; 5）特定	先天性および後天性の重要な要素
TLRを次のように使用するためのさまざまなアプローチ	哺乳類の免疫は、次のように分類されます。
免疫療法の標的。	最初のタイプの膜貫通糖タンパク質に。
TLRの概要	TLRのリガンドは、多くの分子である可能性があります
TLRの概要	hy病原体-病原体関連分子
TLRはDrosophilamelanogasterで最初に同定されました。	larパターン-病原体関連分子
これは発見であり、2011年に自動	TLRによって認識されるパターン（PAMP）
ry B. Botler（米国）、J。Hofman（ルクセンブルグ）	微生物の構造において、生得的に開始する
とR.スタインマン（カナダ）がノーベル賞を受賞	自然免疫と獲得免疫。パットの役割で-
賞。 TLRの主な生物学的役割	とげはさまざまな構造にすることができます
ショウジョウバエの感染に対する保護に関連する	さまざまなグループの微生物のツアー。 TLR
（抗真菌保護）およびプロセスへの参加	内因性だけでなく外因性も接続します
sah再生。その後、TLRが特定されました	濃度が急激に上昇するPAMP-
R.メジトフ、哺乳類細胞について、	組織損傷（炎症、腫瘍）の場合
それらは共通の細胞質を持っていることが示されています	プロセス）、および結合されている分子が形成されます
IL-1R（インターロイキン-1受容体）を持つドメイン。インストール済み	組織損傷あり-DAMP（損傷関連
しかし、それは多くのTLRのリガンド作用に応じて、	分子パターン）; 今日まで、そのようなen-
IL-1 / IL-1R相互作用と同様、中央	50を超えるプレジェニックリガンドが記載されています。
その場所はアダプタータンパク質-MyD88によって占められています。	TLRはすべての細胞だけでなく発現します-
現在まで、TLRは哺乳類で発見されています。	免疫系のmiだけでなく、多くのまたは-の細胞によって
人間を含め、さらには植物でも栄養を与えます。	粘膜の上皮を含むガンおよび組織
TLRは受容体の大きなファミリーに属しています	ロチェック、心筋細胞、血管内皮、
溝、パターン認識-パターン認識	チノサイト、ミクログリア細胞、アストロサイト、ニューロン
受容体（PRR）; この家族には	や。。など。。ほとんどのTLRはにあります
およびNLR-NOD様レクチン濃縮	細胞表面-TLR-1、TLR-2、TLR-5、TLR-6、

TLR-10; 細胞内位置の例は、TLR-3、TLR-7、TLR-8、TLR-9である可能性があります。一部のTLRは、細胞内および細胞外の両方で発現できます（TLR-4、TLR-11、TLR-12、

およびTLR-13）。細胞外ドメインの特徴に基づいて、TLRのスーパーファミリーは2つのサブグループに分けられます。最初のグループのTLRには免疫グロブリンを含むドメインがあり、2番目のグループにはレクチンリッチドメイン（LRR）があります。最初のグループには、IL-1R、IL18R、ST2、SIGIRR（IL-1R様受容体のファミリーに属する調節阻害タンパク質）などの受容体も含まれます。

TLRによって誘導されるシグナルは、ほとんどの場合、NF-κBファミリーの転写因子およびさまざまなアダプタータンパク質（MyD88、MAL、TRIF、TRAMなど）の活性化に関連しています。それらのいくつかは使用するかもしれません

と特にアダプタータンパク質に関連しないメカニズム TLR-3。 MyD88依存性シグナル伝達経路の活性化には、一部のTLRのリガンドを活性化できるプロテインキナーゼD1も含まれます。 TLRリガンドは、さまざまなシグナル伝達経路を活性化するだけでなく、これらの受容体の発現を調節することもできます。

さまざまな臓器の細胞によるTLRの発現

とシステムは、恒常性を維持する上で幅広い規制上の役割を果たします。進化の過程はTLRのこの能力をしっかりと固定しており、さまざまなメカニズムの参加によって実行される自然免疫と獲得免疫の両方の調節で特に顕著です。 TLRの参加先天性免疫 1）さまざまな影響下での生理学的免疫応答に必要な炎症誘発性サイトカインの放出の開始。その中で中心的な場所の1つはさまざまな感染症によって占められています。 2）好中球活性の調節; TLR-2とTLR-4はこれに特別な役割を果たし、最初の役割は細胞をアポトーシスから保護し、2番目の役割は好中球の生存の重要な調節因子として機能します（図1）。 3）TLR-2、TLR-4およびTLR-9が積極的に関与するBリンパ球の活性化、分化および生存の制御（Bリンパ球の活性化のこの経路は、カルシウム放出の増加、一部のリン酸化を伴うキナーゼ、エンドサイトーシスの増加、免疫グロブリンの合成

と代替活性化経路と見なされる Bリンパ球）; 4）腸の自然免疫を維持します。これは、粘膜の上皮細胞によるTLRの発現に関連しています。 5）中枢神経系の細胞の機能への関与。そのほとんどがTLR（ミクログリア、ニューロン、星状細胞、脳血管の内皮細胞）を発現し、ミクログリアの機能に対するTLRの分化した効果の証拠があります。

同様に重要なのは、TLRの関与です。獲得免疫、これもいくつかのメカニズムの参加により実行されます。1）CD4-およびCD8-Tリンパ球の活性化。 2）さまざまな抗原認識細胞の機能の刺激：TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-7、TLR-9を発現する樹状細胞（図2）。 3）特にTLR-9の関与によるマクロファージ、マスト細胞の活性化。これは、細菌、真菌のDNAウイルスの遺伝物質の作用下で特に顕著です。 4）制御性細胞の増殖と機能への積極的な包含-高レベルのTLR-4、TLR-5、TLR-7、TLR-8を発現するT-reg（図3）。 5）線維芽細胞、筋線維芽細胞の恒常性の調節、

米。 1.好中球機能に対するTLRの効果

米。 2.樹状細胞（DC）の機能に対するTLR発現の影響。 MHC-主要組織適合遺伝子複合体

米。 3.T-regに対するTLR活性化の効果の異なる性質

特にTLR-2、TLR-4、TLR-6が関与する線維芽細胞様滑膜細胞、内皮細胞および上皮細胞。 5）正常な上皮細胞（TLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5）および内皮細胞の調節。 6）さまざまなメカニズムを含む獲得免疫の増強。

したがって、TLRは、自然免疫および獲得免疫だけでなく、さまざまな細胞の恒常性の能動的調節因子であり、免疫調節剤（TLRアゴニストおよびアンタゴニスト）の使用に基づく新しい免疫療法の方向性の開発を正当化します。

TLR：感染症、炎症、発癌

100年以上前、R。Virchovは、炎症と悪性腫瘍の関係についての考えを策定しました。今日、それは癌発生の病因の本質を理解する上で基本的であり、現代の方法論的能力のレベルですでに多くの否定できない証拠を受け取っています。「炎症と癌：Virchowに戻る？」という質問に対する答えは間違いありません。肯定的であることができるだけであり、それは確かに癌の病因を理解する上で進歩です。慢性炎症、TLRの発現、ケモカインの放出、炎症誘発性および血管新生性サイトカイン、および遺伝毒性因子（酸化ストレス分子）を含む複雑なプロセスの発生を誘発するのは慢性感染症です。

よく知られているように、多くの微生物は炎症の発症を引き起こす可能性があり、それらのいくつかは形質転換の誘導において特に重要な役割を果たします。これらの微生物には、まず第一に、胃の粘膜に浸透するヘリコバクターピロリ、十二指腸が含まれ、現在、国際がん研究機関、欧州連合、米国、ロシアの衛生分類でカテゴリーとして考慮されています1発がん性物質、それは胃がんの多くの症例に関連しています。

H. pyloriがその効果を発揮する主なメカニズムは、TLRに関連しています。この細菌の個々の成分が胃上皮細胞によるTLRの発現を特異的に調節するという事実もそれほど重要ではありません。LPSはTLR-4の発現とIL-1β、フラジェリン-TLR-2、TLR-5およびTNF-αの放出。ほとんどの場合、TLR-2およびTLR-5の発現が増加し、炎症誘発性シグナルの誘導と組み合わされます。 H. pylori感染を背景に発症する胃癌では、炎症誘発性シグナルが正確に実現されるという証拠があります。

TLR-2。最近、H。pyloriがTLR-9とも相互作用できることを示唆するデータが登場しました。 H. pylori感染は、抗原提示細胞とTリンパ球による胃の粘膜下層への浸潤を伴う胃上皮細胞の増殖の増加をもたらします（図4）。多くの付随する腸内細菌は、さまざまな大腸炎（潰瘍性大腸炎、クローン病など）を背景に散発性の癌の発症を増加させます。

に関連する微生物

から悪性腫瘍、に適用リステリア菌。 H22肝細胞癌細胞株とマウスにおけるこの腫瘍のモデルの研究は、リステリア・モノサイトゲネスとのTCの培養がそれらの増殖の増加につながることを示しました。肝細胞癌のマウスにこれらの微生物を導入すると、その増殖が促進されます。これらのプロセスには、TCにおけるマイトジェン活性化プロテインキナーゼとNF-κBの活性化、NOとIL-6の産生が伴い、最終的にはTCの増殖につながります。 OKとの相互作用はTLR-2を介して実行されますが、著者が強調しているように、TLR-4では実行されません（図5）。

さまざまなウイルス感染も炎症を引き起こし、その後癌が発生することがよくあります。多くのウイルスの抗原

米。 4.H.ピロリー感染および胃上皮細胞によるTLRの発現

米。 5.リステリア・モノサイトゲネス感染と腸上皮細胞によるTLRの発現

TLRが認識されます。これらのウイルスには、主にC型肝炎ウイルス、一部のアデノウイルス、エプスタインバーウイルス（EBV）が含まれます。例えば、マウス肝癌モデルでは、C型肝炎ウイルスの感染がTLR-4の発現と活性化を引き起こし、続いてクッパー細胞によるIL-1βの合成を引き起こすことが示されています。 TLR-3によって認識されるEBVに関連する腫瘍を研究した場合、この受容体の発現は、バーキットリンパ腫、胃癌、および鼻咽頭で認められました。 EBVとさまざまな腫瘍の細胞との相互作用は、サイトカインの分化した放出によって特徴付けられます。リンパ腫では、IL-10の産生が検出され、癌腫では、インスリン様成長因子とIL-9が検出されます。 TLRの発現頻度（TLR-2、TLR-3

バーキットリンパ腫のTLR-4）は、刺激の性質、微小環境の特性などに大きく依存します。

一般的なパターン（慢性炎症と悪性形質転換の関係）は、他の臓器やシステムで見られます。たとえば、一部のバクテリア（E. coli）の成分

DNAウイルス（HPV、HSV）は、CpG-TLR-9の影響下で、TLR-4の発現と前立腺上皮細胞の増殖を増加させました。どちらの場合も、NF-κBが活性化されます。著者らは、泌尿生殖器系に存在する病原体のこれらの成分が、前立腺上皮の正常細胞の悪性形質転換につながる可能性があるという結論に達しました。

悪性腫瘍と慢性炎症との関連の例は、肺の悪性腫瘍の発生である可能性があります。頻繁な慢性肺感染症、特に肺炎が悪性腫瘍の発症の好ましい背景であることはよく知られている事実です。さまざまな感染症の患者の研究で実施された疫学的観察（レジオネラ・ニューモフィラ、クラミドフィラ種、コクシエラ・バーネティまたはMycoplasmapneumoniae）は、これらの感染症と他の有害な影響（喫煙、放射線）との組み合わせが肺がんの危険因子として考慮されるべきであることを示しています。

多くの腫瘍は他の微生物にも感染しています。たとえば、膀胱および腸の癌腫は、住血吸虫（住血吸虫属）の感染に関連していることが多く、これは多くの臨床的および疫学的観察によって確認されています。

上記のデータから、さまざまな感染性病因の炎症およびその慢性経過への移行が、正常細胞の悪性腫瘍の好ましい背景であることがわかります。これらのイベントの連鎖の中心的な場所は、TLRの発現とそれらのリガンドとの相互作用に属します。

腫瘍細胞によるTLRの発現

現在、TLRがさまざまな起源と局在のTCによって発現されるという説得力のある証拠が得られています：結腸直腸癌、乳癌、前立腺、卵巣、食道、胃、肺、頭頸部、黒色腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫など。

肺がん細胞、およびこの腫瘍のさまざまな系統の細胞を研究すると、それらが細胞内受容体TLR-7およびTLR-8を発現していることが明らかになりました。対応するリガンドによるこれらの受容体の刺激は、NF-κBの活性化、抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の発現の増加、TCの生存の増加、および化学療法抵抗性の発生につながります。

扁平上皮の組織サンプルを調べるとき鼻咽頭癌この腫瘍の細胞は、表面（TLR-2）と細胞内（TLR-3、TLR-4）の両方でTLRを発現することがヒトで示されています。最も頻繁に表現されるTLR-2。 TLR-4の発現は分化の程度と相関し、LPSへのこの受容体の結合は増殖を増加させ、これはホスファチジルイニソル-3-キナーゼの活性化、NF-κBの移行および増加を伴うことに留意されたい。 IL-6、IL-8、VEGF、GM-CSFの産生。さらに、TLR4の活性化は、ナチュラルキラー細胞の溶解からTCを保護することも示されています。鼻咽頭癌細胞では、TLR-4と同時に発現したTLR-9も検出されました。著者らは、腫瘍発生におけるこれらの受容体の発現の異なる役割を指摘しています。TLR-4の発現が腫瘍の進行を伴う場合、TLR-9の発現はさまざまな化学療法薬に対する感受性を高めました。

細胞はまた、TLR-4を発現する能力によって特徴付けられます。乳がん人間と動物の両方。 MDA-MB-23細胞を用いた実験では、細胞表面にTLR-4が存在することが示され、これらの受容体の遮断により、増殖が著しく阻害されました。マウスMCF-7細胞では、TLR 1〜6、9、および10の発現が明らかになりました。 TLR 7、8の発現はありませんでした。E.coliLPSへの曝露は、これらの細胞のTLR-4およびTLR-9のレベルを増加させ、マクロファージの細胞毒性剤の1つであるH2O2のアポトーシス作用に対する感受性を低下させました。

原発性乳がん細胞（濾胞型）の研究により、TLR-4の発現が明らかになりました。これは、TCの顕著な浸潤性と相関する高レベルのβ1インテグリンと組み合わされました。この事実は、この形態の乳がんでのみ起こりました。生存および無再発期間を考慮したβ1およびTLR-4インテグリン発現の結果の分析

これらの指標間の明確な相関関係は明らかにされていませんが、著者らは、これらの構造を疾患の経過を評価するための追加の臨床マーカーと見なすことが可能であると考えています。

黒色腫細胞はTLRを発現することもできます。特に、TLR-2、TLR-3、TLR-4はこれらの細胞で検出され、その数はリンパ節に転移した細胞で増加し、TLR-7、TLR-8、TLR-の発現も増加します。 9.9。現在まで、TLR-4 B16メラノーマ細胞の活性化は、INF-βOKの産生増加と変化を背景とした弱い腫瘍発生を特徴とするという証拠があるため、メラノーマ細胞によるTLR発現の役割を評価することは困難です。 I型インターフェロン遺伝子の発現において。

さまざまなTLRが発現し、細胞

食道の扁平上皮がん。特に、高レベルの表現が明らかになりました、まず、TLR-3、TLR-4、TLR-7、TLR-9 OK、次に-TLR-4、TLR-9 腫瘍内の単核細胞および、 3番目-TLR-9 微小環境における線維芽細胞様細胞。得られたデータを分析すると、著者らは、高レベルの発現であるという結論に達しました。 TLR-4 リンパ節転移および腫瘍浸潤のリスクに関連しています。対照的に、高レベルの表現 TLR-9 線維芽細胞-間質の細胞のように、転移と浸潤のリスクが低いことを示しています。得られたデータは、食道の扁平上皮癌の病因におけるTLRのあいまいな役割を示しています。

TLR-4はヒト卵巣癌細胞によっても発現され、その活性化はアダプタータンパク質MyD88の関与によって起こり、腫瘍増殖の増加だけでなく、特定の化学療法薬に対するTC耐性の発達とも組み合わされます-a注目を集める事実。 TLR-4のそのリガンドへの結合は、炎症誘発性サイトカインIL-6、IL-12、TNF-αの放出とNF-κBの活性化を伴います。細胞子宮頸癌 TLR-9を積極的に発現させます。大規模な臨床資料を分析すると、そのような患者にはTLR-9遺伝子の多型があることが示されました。 TLR-9-1486T / C（rs187084）対立遺伝子の変化を明らかにしました。これは、著者によって子宮頸がんの危険因子と見なされています。

TLR-4およびTLR-9の発現も細胞の特徴です前立腺がん、LPSとこれらの細胞の共培養によって示されるように; 鼻咽頭癌とは対照的に、両方の受容体の発現は、細胞増殖の顕著な増加を伴っていた。 TLR-4を発現する前立腺癌細胞の能力は、他の研究者によっても確認されています。このOKの表現の重要性の問題を考慮して、著者は、遺伝性の個人では、

この腫瘍の発症の素因として、TLR-4の発現は腫瘍の成長を促進する可能性があります。このような増幅は、アダプタータンパク質MyD88の関与とNF-κBの活性化によって実行されます。

TLRの発現は、ヒトおよび動物の神経組織のさまざまな細胞にも特徴的です。 GL261系統のマウス神経膠腫細胞を用いた実験では、TLR-3の高レベルの発現、TLR-2、TLR-4の有意に低いレベルの発現、およびTLR-5、TLR-7のわずかなレベルが明らかになりました。、TLR-9。神経膠腫細胞がTLR-9を発現し、この受容体のリガンドとして機能する分子を含むことが重要です。ヒト髄膜腫の初代培養では、TLR 1-4（培養の100％）、TLR-10（90％）、TLR-5、6および9（80％）の発現が検出されました。

細胞研究多発性骨髄腫、

さまざまな微生物に感染し、それらが既知のTLRのほとんどを発現していることを明らかにしましたが、ほとんどの場合-TLR-1、TLR-7

およびTLR-9。これらの細胞をTLR-7およびTLR-9リガンドで培養すると、骨髄腫の増殖が促進され、IL-6の活発な分泌が伴いました。バクテリアの増殖が腫瘍の成長の増加に寄与すると考えられています。

当然、TLRがTCで発現されるという事実は、多くの疑問を提起します。主な問題の1つは、TLRの発現が腫瘍プロセスの過程にどのように影響するかということです。関連する研究の結果を分析することの難しさは、第一に、得られた結果の曖昧さによって、そして第二に、TLRが免疫系の細胞によっても発現され、その後自然免疫および獲得免疫が刺激されるという事実によって決定されます。したがって、それは非常に困難です

と TLRとリガンドとの相互作用の正の効果が終了する場所とその負の効果が開始する場所の間に線を引くことが常に可能であるとは限りません。

TLR OKの発現の価値の評価の客観性は、最終結果を決定する多くの状況を考慮に入れる必要があります。まず、TLRはTCと腫瘍微小環境の細胞（線維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、樹状突起細胞など）の両方を発現できることに留意する必要があります。第二に、TLRの発現は、特定の受容体に特徴的なリガンドの影響下で常に増加するとは限りません。第三に、中枢神経系などの個々の細胞によるTLRの発現レベルは異なります。LPSの影響下にあるTLRはミクログリア細胞と星状細胞の両方を発現し、TLR-2の発現は最も高く、TLR-1は、TLR-4、TLR-4、TLR-5、TLR-9。第四に、OCの不均一性の役割が反映されています

と TLRの発現について。たとえば、神経芽細胞腫のさまざまな系統の細胞 LPS刺激に対する反応は異なります。これらの場合、内部には存在しないことが示唆されています

特定の系統の細胞によるLPS感染、およびTLR-4-CD14-MD2複合体のゴルジ装置への移動。これにより、伝達シグナルを開始する可能性が排除されます。

したがって、ほとんどの場合、TCにおけるTLRの発現はそれらの増殖および浸潤を促進すると結論付けることができる。入手可能なデータのあいまいさにもかかわらず、TLRとそのリガンドとの相互作用の影響下で腫瘍増殖を刺激するいくつかのメカニズムを特定することは可能であるように思われます。

腫瘍細胞におけるTLR活性化の刺激効果のメカニズム

炎症性サイトカインおよび他の炎症性物質の産生。対応するリガンドによるTLRの活性化による様々な炎症誘発性物質の放出は、多くの腫瘍の研究で注目されています。はい、表現 TLR-4 すべての場合の頭頸部癌細胞は、TC分化の程度および活性化と相関します TLR-4 LPSは増殖を促進し、IRAK発現を増加させ、転座を誘発しました NF-κB、強化された生産 IL-6、IL-8、VEGF、GM-CSF、これはこの腫瘍の進行に寄与しました。

同様に興味深いのは、他の腫瘍（腸、乳房、前立腺、肺、黒色腫の癌）の細胞の研究で得られたデータです。これらの腫瘍の細胞でのTLR-4とLPSの相互作用は、免疫学的制御による腫瘍は、T細胞増殖の阻害とナチュラルキラー活性の低下を伴います。炎症誘発性物質-IL-1、TNF-α、COX-2の放出は、TLR-2、TLR-3、TLR-4を発現するメラノーマ細胞のLPS刺激中にも認められました。

腫瘍プロセスのさまざまなモデル（黒色腫、癌腫、神経芽細胞腫）で、TCがLPSの影響に応答して、の表面でのTLR-4 mRNAの発現を伴う、遊走、浸潤、および転移を増加させることが示されています。これらの細胞。 LPSのこのような特性は、この細菌成分がさまざまな発がん物質にさらされたときに補因子としても機能する可能性があることを示唆しています。

TLR-2およびTLR-4発現の炎症誘発性効果は、COX-2およびPGE-2などの炎症誘発性物質の放出によって増強されます。胃と腸の実験的癌では、TLR-4の活性化によって誘導されるシグナルがCOX-2とPGE-2のレベルの増加につながることが示されました-胃腸粘膜細胞の顕著な増殖を伴うプロセスとアポトーシスの減少。マクロファージはまた、炎症誘発性物質の蓄積に寄与します。

TLR-2およびTLR-4を発現し、PGE-2の活性源である腫瘍フィルター。これらの場合、腫瘍の成長が増加します。炎症性サイトカインの産生は腫瘍増殖の段階に依存します-TNF-αとCXCL14の分泌は初期段階で優勢であり、IL-1β、IL-6、MIP-2、GM-CSF、HGF、VEGFは後の段階。一部の細菌、特にH. pyloriに感染すると、COX-2の産生が促進され、サイトカイン（IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α）の放出が促進されます。 PGF-2の単離

COX-2は筋線維芽細胞によっても実行されます。 COX-2産生の増加は、EGFR発現と組み合わされ、悪性腫瘍のリスクも増加します。

最後に、TLR（特に、TLR-4）の発現は、OCの接着特性も変化させる可能性があります。これは、ウロキナーゼ-プラスミノーゲンアクチベーターシステムとNF-κBの活性化などのさまざまなメカニズムが原因である可能性があります。

サプレッサー細胞の誘導。 TLRの重要な機能の1つは、規制に参加する能力です。 T-reg。腫瘍の微小環境では、これらの細胞の活性を誘導し、抗腫瘍反応を抑制し、免疫療法の結果に悪影響を及ぼします。アクティベーションによる T-reg このサブポピュレーションと他のサブポピュレーションのバランス CD4 + Tリンパ球。多くの壊死性OKの分子がリガンドとなる可能性があるという事実は、大きな注目に値します。 TLR-4、 MDCSリンパ球のサプレッサー亜集団を刺激します- Gr-1 + CD11b + F4 / 80 +; 後者は、順番に、活性化されただけのアポトーシスを誘導します T細胞。サプレッサー細胞の刺激は、大量のアルギナーゼ1の放出を伴います。 IL-10、NO-シンターゼ2、IL-12（TLR-4のリガンド）、およびTLR-4の遮断そのアクティブ化の示された負の結果から保護します。

アポトーシスと耐性への関与。 TLRとそのリガンドとの相互作用は、アポトーシスと、エフェクター細胞と化学療法薬の両方のキラー効果に対する耐性の形成にも影響を与える可能性があります。この点で、卵巣癌細胞の研究に関する研究は間違いなく興味深いものです。特に、T。Whitesideet al。の研究は、正常な卵巣上皮の細胞が実際には発現しないことを示しました。 TLR-4; 卵巣がん細胞やさまざまな系統での発現レベルはさまざまです。 LPSとのインキュベーションはOKの増殖の増加につながります。パクリタキセルおよびLPSとのインキュベーションは分離を強化します IL-8、IL-6、 VEGFは、化学療法によって誘発されるアポトーシスに対する耐性の発達につながります。それほど重要ではない

LPSによって活性化されたTLR-4の能力は、耳の組織におけるこの受容体の発現の増加とともにシスプラチンの副作用を増強します

ラビリンス。アダプタータンパク質MyD88の関与を伴う卵巣癌細胞によるTLR-4の発現は、成長の増加と組み合わされ、特にパクリタキセルに対する耐性の形成の要因であり、抗アポトーシス分子の発現と相関します、およびTLR-4とそのリガンドとの相互作用は、IL-6、TNF-αの放出を伴います。

別の受容体であるTLR-9の発現による抗アポトーシス効果は、ヒトの肺がん細胞とこの腫瘍のさまざまな系統の研究で認められました。最後に、この受容体の発現は、化学療法薬およびキラー細胞に対する耐性の形成だけでなく、化学療法薬の副作用の増加にも関連している可能性があります。これは、LPSおよびTNF-αおよびTRAILが誘導するアポトーシスに対する耐性の発達。

TLRと低酸素症。 TLRに関する比較的新しいアイデアの1つは、TLRの発現が転写レベルで低酸素症によって調節される可能性があるという提案です。残念ながら、関連情報はまだ文献にほとんど反映されていませんが、癌を含むあらゆる病状の低酸素条件下でTLRの特徴と見なされるいくつかの分子メカニズムが説明されています。まず、低酸素状態であることが示されています

TLR-2およびTLR-6では、HIF-1α結合部位が明らかになっています。第二に、LPSが誘導するTLR-4の活性化中に、そのシグナル伝達経路は、ヒト骨髄性単球性白血病細胞（THP-1系統）で示されているHIF-1αおよびASKI（アポトーシスシグナル調節キナーゼ）と交差します。両方の経路はプロテインキナーゼの活性化によって媒介されます。第三に、HIF-1αは重要な役割を果たします

炎症性サイトカインのTLR-4依存性放出。第四に、それは

の低酸素状態では、LPSとの相乗剤であるアデノシンがその受容体であるA2ARと相互作用し、マウスマクロファージによるVEGFの発現を増加させます。 A2ARとの相乗効果があり、 TLR-2、TLR-7、TLR-9ですが、TLR-5とTLR-3は対象外です。非常に興味深いのは、大きな臨床材料（膵臓腺癌）で行われた研究であり、この腫瘍の患者では、TLR-4の発現、HIF-1αのレベルの上昇、およびNF-κBの活性化が観察されることを示しました。著者らは、TLR-4とHIF-1αはヒト膵臓腺癌の増殖を促進するのに相乗的であると結論付けています。

最後に、HIF-1αはマクロファージに蓄積し、ヒト骨髄依存性マクロファージの生存率を高め、TLR-7およびTLR-8の活性化条件下でこれらの細胞による炎症性サイトカインの産生をサポートします（図6 ）。

米。 6.低酸素条件下でのTLRとさまざまな細胞との相互作用

TLRの遺伝的変化。現在、多くの腫瘍でTLRを制御する遺伝子に変化があり、これは腫瘍発生の危険因子と見なすことができるという説得力のある証拠が得られています。それで、様々な局在の胃癌と食道の癌の患者の研究では、遺伝子の多型 TLR-4、感染に関連するもの H.ピロリ。遺伝子の特徴の比較分析 TLR-4 さまざまな胃腫瘍の細胞において、この遺伝子の機能的多型が胃癌の発症とそれに先行する状態の危険因子である可能性があるという結論に至りました。例外は幽門領域です。結腸癌はしばしば大腸炎が先行することが知られており、そのような腫瘍は大腸炎関連と診断されます。遺伝性疾患（発現が弱い）のマウスでの実験 TLR-4）腸がんの発症は大幅に減少します。を使用して実行された信号の中和は TLR-4、大腸炎関連の癌を予防する可能性があります。をコードする遺伝子の多型 TLR-6およびTLR-10、前立腺がんを発症するリスクを関連付けます。遺伝子多型 TLR-9 鼻咽頭癌や胃癌などの腫瘍の危険因子でもある可能性があります。

皮膚黒色腫患者におけるTLR-2、TLR-3、TLR-4、TLR-5などの遺伝子の研究に基づいて、TLR-4遺伝子（TLR-4 rs2149356）のハプロタイプを同定することができました。、その存在は、皮膚黒色腫を発症するリスクが低いことに関連しています。

腫瘍増殖の増強におけるTLRのかなり広い参加に加えて、場合によっては、TCの死が認められた。腫瘍増殖に対するそのような効果はまた、様々なメカニズム、特に、顕著なアポトーシス促進作用および抗炎症作用の発現の関与によって実行される。

アポトーシス誘導。乳がん細胞の研究により、TLR-3の発現にはこれらの細胞のアポトーシスが関与していることが明らかになりました




アダプター分子TRIF、および使用	私たちは免疫があります。最初の例は次のようになります
dsRNATLR-3は顕著な効果と組み合わされました	TLR-2アゴニストの腫瘍内投与/
腫瘍の成長と放出の阻害の効果	TLR-6-リポペプチド-2マクロファージが病気
INF-β。 TLR-3の発現とその意義	膵臓癌を伴う、これは
腫瘍の成長は、を使用して研究されました	dilo（第1相臨床試験）を表現する
さまざまな黒色腫細胞：原発腫瘍、	平均余命の大幅な増加。
個々の系統、および正常なメラノサイト	ポジティブな結果も得られています
同志一次の多くの系統の細胞が発見された	CpG ODN-TLR-9リガンド（臨床の第1段階
腫瘍および正常なメラノサイト発現	臨床試験）頻繁に再発するグリオ-
非難されたTLR-3、しかし、この表現のレベル	blastomach。ローカルアプリケーションの経験もあります
黒色腫細胞はレベルの違いでより高かった	（腫瘍内および皮下）CpG ODN
原発腫瘍の個々の細胞の発現なし	重度のマウスおよびラットの神経芽細胞腫を伴う
どうにか。合成dsRNAアナログの使用	生存率の向上、これは
そしてTLR-3リガンドは顕著なアポトーシス促進性を持っていた	カスパーゼ依存性アポトーシスの活性化。事前
チックアクション。 TLR-3は	導入のプラスの効果は
細胞内の効果的な誘導物質です	CpG ODNは、
現れる可能性のある抗菌物質	主にリンパ球による濾過
アジュバントとして作用するため、TLR-3は	リンパ球のCD4 + CD25 + Foxp3 +亜集団の減少-
多機能として特徴付けられる	引用符。その表現に基づいて
の有効性を高めることができるアジュバント	TLR-3は増殖阻害およびgi-と組み合わされています
ムノセラピー。	黒色腫細胞のリネン、苦痛-
炎症の抑制。抑制の実例	2つのバージョンのstyTLR-3：1）併用
炎症は研究データとしても役立ちます	INFタイプIと組み合わせたアゴニスト; 2）使用
トランスジェニックマウスにおけるTLR-8：この再活性化	投与時のアジュバントとしてのアゴニストの使用
受容体は炎症の抑制を伴う	がんワクチンの研究機関。結果
消化管の粘膜	アゴニストは特定の結果を示しました
taはTLR-8のダウンレギュレーションの証拠です	そして、彼らは可能性があるという結論に至りました
腸の炎症とその制御における役割	免疫刺激だけでなく使用される
慢性における悪性腫瘍の発症の背後にある	嘘をついているだけでなく、細胞増殖抑制性、細胞毒性
腸で燃えています。	アクション。
したがって、腫瘍増殖に対するTLRの効果	2番目の方向の実装では、それが示されています
あいまい（刺激と抑制の両方）、	システムの細胞のTLRにさらされると、
そして、この影響のメカニズムはさらに影響を受けます	免疫力、先天性を強化することが可能です
私の研究。肺がん細胞の例では、	獲得免疫、実証された
TLR-4の多方向の影響が示されました（図7）。	しかし、TLRにエフェクトを使用する場合、特に
免疫療法の標的としてのTLR	リガンドを使用する場合の樹状細胞
	TLR-9-メラ患者のオリゴデオキシヌクレオチド-
役割についての現代的なレベルのアイデア	しかし、私の。楽観的な結果
腫瘍プロセスのTLRが基礎として機能した	腫瘍内を組み合わせた光線
免疫療法への新しいアプローチの形成に使用します-	TLR-3およびTLR-9アゴニストの併用投与
ラピア。このようなアプローチは2つで実装できます	抗原によって活性化されたTリンパ球
方向性：1）TLRへの影響。	黒色腫gp100。衝撃の経験があります
OKによって押され、2）システムのセルのTLRへの影響	およびTLR-7樹状細胞。これの刺激

米。 7.扁平上皮癌患者の細胞によるTLR発現の意味の曖昧さ

受容体は樹状細胞の遊走の変化に関連しており、メラノーマ抗原をTLR-7アゴニストと組み合わせて使用すると、主にCD8 + Tリンパ球の活性化により抗腫瘍活性が増加します。

一部のTLRのリガンドである熱ショックタンパク質を使用したワクチンの使用についても知られています。さまざまな上皮腫瘍に対するそのようなワクチンの効果は、TLR-2およびTLR-3を介して運ばれる信号に依存することが示されています。これらの場合、内皮細胞のスカベンジャー受容体であるSREC-1も抗腫瘍保護の形成に関与しています。

別の方向性が特定されています-TLRの欠陥の遺伝子組み換えは、多くの実験モデル（腸癌、乳腺癌、骨肉腫）で示されています。

したがって、現在、さまざまなTLRの活動を調節する十分な機会があります。このような機会はまた、TLRの作用のさまざまな合成アゴニストおよびアンタゴニストの合成を決定しました-今日すでに臨床試験を受けており、薬理学業界の新しい方向性の1つを表す薬です。

要約すると、次のように述べることができます。TLRは、自然免疫および獲得免疫の最も重要な調節因子です。 TLRの発現は、免疫系の細胞の調節だけでなく、他の臓器やシステムにとっても重要です。 TLRはOKで表され、腫瘍プロセスのさまざまな段階に含めることができます。 TC TLRとそのリガンドとの相互作用は、刺激効果が優勢な腫瘍増殖の刺激と阻害によって明らかになります。 TLRとそのリガンドとの相互作用の結果としての腫瘍増殖の刺激は、さまざまなメカニズムによって提供されます。 TLRは免疫療法の標的と見なすことができます。

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細胞トール様受容体9（ トール様受容体9、TLR9）-体の免疫応答の「第一線」の代表の1つ-は、ウイルスおよび細菌のDNAに特異的に結合し、特徴的なm字型の二量体構造を形成します。病原性DNAとの相互作用は、特定の部位で受容体に選択的に結合する特別な成分であるシトシン-リン酸-グアニン（CpG）ジヌクレオチドモチーフが存在するために発生します。「受容体-モチーフ」複合体の結晶構造を確立することは、自然免疫のこの構成要素の働きの特徴をよりよく理解するのに役立ちました。

受容体へのCpGモチーフの結合の特徴の詳細な研究は、ジヌクレオチドの免疫刺激活性がいくつかの重要な要因に依存することを示した。

初めそして、これらの中で最も明白なのは、敵対的なDNAの非メチル化シトシン-グアニン配列の数です。細菌のヌクレオチド鎖に存在するCpGモチーフが多いほど、より多くの受容体が細菌に結合します。

2番識別された機能は、式で表される動機の特定の「テンプレート」です。 RR CG YY（どこから-シトシン、 G-グアニン、および Rと Y-それぞれプリンおよびピリミジン塩基）。 CとGの反転により、不活性な単量体複合体TLR9-СpGのみが形成されるのに対し、活性な単量体複合体の形成は 二量体のM字型受容体：リガンド比が2：2の構造。

三番要因は、化学量論的二量体の形成に必要な受容体プロセシングです。処理が行われなかった場合、または正しく処理されなかった場合、実際にはモノマー型のみが形成されました。非結合TLR9二量体は、ロイシンリッチ領域で構成されるいわゆるZループです（ ロイシンリッチリピート、LRR）（図1）。

受容体部位へのCpGモチーフの結合のメカニズムは、研究の著者によって雄弁に名付けられました。 分子接着剤»。一本鎖DNAフラグメントは、タンパク質分子のN末端から始まり、いくつかのLRR部位にまたがって、受容体を包み込みます。これは、TLR9の必要な領域をしっかりと取り囲むことができる1つのヌクレオチド鎖です。実験で二本鎖DNAを使おうとすると、受容体の親和性が急激に低下しました。

上記のテンプレートに従って六量体として提示されたCpGモチーフ自体は、20個のアミノ酸との水素結合の複雑なシステムを形成し、さらに10個の残基とのファンデルワールス相互作用によって調整されました。関連する受容体複合体は次の形態で存在するため、2つのDNA分子がこのような「側面からの攻撃」を受けることが重要です。 ホモ二量体（図2）。 CpGモチーフに結合するアミノ酸は豊富にありますが、それらのいくつかの変異は、個別であっても、受容体へのジヌクレオチドの「付着」を大幅に減らすことができます。

TLR9の仕事の特徴のそのような詳細な識別はどのように役立つことができますか？もちろん、これらの受容体の活性を刺激または逆に阻害するための標的薬の作成。免疫系の機能の乱れ（活性化と抑制の両方の方向）は、多くの感染症と自己免疫疾患の根底にあります。自然免疫の参加者の働きの構造とメカニズムの知識は、間違いなく彼らの規制を実行し、「迷った」パラメータを正常に戻すことを可能にするでしょう。

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序章

Toll様受容体（TLR）は、病原体関連分子パターン（PAMP）の特定の認識を仲介する自然免疫系の主要なコンポーネントです。 Toll様受容体は、上皮から免疫担当まで、さまざまな種類の細胞に存在します。知られているように、TLRがそれ自身のリガンドに結合すると、いくつかのアダプタータンパク質とキナーゼが活性化され、これらは重要な炎症誘発性因子の誘導に関与します。このような誘導の結果は、多くの抗アポトーシスタンパク質、炎症誘発性サイトカイン、抗菌タンパク質の発現増加の結果としての自然免疫応答と、樹状細胞、抗原の成熟による後天性免疫応答の両方の発達です。プレゼンテーションなど

Toll様受容体アゴニストは、身体の特異的および非特異的免疫応答を増強する能力があるため、感染症の治療だけでなく、さまざまな悪性新生物の化学療法のアジュバントとしても応用されています。しかし、これまで、腫瘍に対するTLRの根本的に異なる効果が報告されています。一方では、TLR（およびそれらのリガンド）は腫瘍増殖抑制剤として作用することができ、他方では、TLRは腫瘍の進行を刺激し、化学療法に対する腫瘍の抵抗性に影響を与えることができることが示されています。このレビューは、腫瘍増殖に対するTLRとそのアゴニストの効果に関するデータを要約し、これらの違いの根底にある主なメカニズムを分析します。

略語TLR-Toll様受容体; LPS-リポ多糖; NF-kB、核転写因子kB; PRR-パターン認識受容体; PAMP-病原体関連分子パターン; DAMP-ダメージに関連する分子パターン。 IRF-インターフェロン調節因子、oxidsRNA-一本鎖および二本鎖リボ核酸; TNF-b、腫瘍壊死因子b; IL-インターロイキン; IFN-インターフェロン; NK細胞はナチュラルキラーです。 miRNA-低分子干渉RNA; TGF-トランスフォーミング成長因子。

1.発見の歴史

受容体免疫抗腫瘍病原体

1985年、ミバエのさまざまな突然変異を研究しているときに、有名なドイツの生物学者クリスティアーネヌスラインヴォルハルトは、体の腹側部分が発達していない突然変異幼虫を発見しました。彼女の直近のセリフは「Daswarja toll！」でした。（「それはクラスです！」）。後に、対応する遺伝子にその名前として形容詞の通行料（クール）が付けられました。

1996年に、この遺伝子は、胚発生中の背腹分極だけでなく、真菌感染に対するショウジョウバエの抵抗性にも関与していることがわかりました。フランスの科学者ジュールホフマンによるこの発見は、2011年にノーベル賞を受賞しました。 1997年、イェール大学のRuslanMedzhitovとCharlesJenwayは、哺乳類（現在はTLR4と呼ばれています）にトール様の相同遺伝子を発見しました。 TLR4はインターロイキン-1と同じように核因子カッパ-BNF-kBの活性化を引き起こすことが判明しました。最後に、1998年に、受容体のリガンドがグラム陰性菌であるリポ多糖の細胞壁の成分であることがわかりました。

2.免疫系のTLR

2.1TLR構造

TLRは、非造血上皮細胞や内皮細胞など、人体のほとんどの細胞型で発現しています。同時に発現するTLRの数とそれらの組み合わせは、各細胞タイプに固有であり、マクロファージ、好中球、樹状細胞などの造血系細胞のすべてのTLRのほとんどが

獲得免疫受容体（TおよびB細胞受容体）と区別するTLRの主な特徴は、固有のエピトープではなく、すべてのクラスで広く表されている進化的に保存された病原体関連分子構造（PAMP）を認識する能力です。それらの病原性に関係なく、微生物とウイルスの。 PAMP認識の特異性は、ほとんどのTLRでかなりよく研究されており、TLRリガンド1〜9および11が現在知られています（図1）。 TLR10（ヒト）、12および13（マウス）の生物学的役割と特異性は不明なままです。

最もよく知られている微生物TLRリガンドは次のとおりです。

細菌のリポペプチド、リポテイコ酸およびペプチドグリカン; リポアラビドマンナンマイコバクテリア; 真菌の細胞壁成分であるザイモサンはTLR2に結合し、TLR1、TLR6、およびCD14とヘテロダイマーを形成します。

グラム陰性菌のLPS、TLR4リガンド;

細菌べん毛の成分-TLR5を活性化するフラジェリン; TLR11に結合するプロフィリン様の原生動物の構造。

TLR9によって認識されるDNA（非メチル化CpG配列）。

dsRNA-TLR3リガンド;

ssRNA-TLR7およびTLR8リガンド。

TLRは、組織破壊中に現れる多くの内因性分子（ヒアルロン酸、熱ショックタンパク質など）によって活性化される可能性があることが最近示されました。 TLRによって認識される、性質と構造が不均一なこれらの化合物（PAMPとアラルミン）は、現在、DAMP（ダメージ関連分子パターン）と呼ばれる1つのファミリーに結合されています。

2.2TLRと自己リガンドの相互作用

さて、TLRの構造と機能の説明から、それらがそれら自身のリガンドに結合した後に展開するイベントに移りましょう。

リガンドがTLRに結合すると、TLRの細胞質TIRドメインから発生するシグナルのカスケードが開始されます。アダプター分子MyD88（骨髄分化因子88）、TIRAP（TIRドメイン含有アダプター）、TICAM1（TRIF）、TICAM2（TIR含有アダプター分子）を介したTIRドメインからのシグナルは、対応するキナーゼ（TAK、 IKK、TBK、MAPK、JNK、p38、ERK、Aktなど）。これらは、さまざまな炎症誘発性および抗菌性因子の発現に関与する転写因子（NF-kB、AP-1、およびIRF）を特異的に活性化します。同時に、TLR3を除くすべてのTLRは、MyD88を使用してキナーゼにシグナルを送ります。 TLR3はTICAM1を介して信号を送り、TLR4はMyD88とTICAM1の両方を介して信号を送ります。

1つまたは別の要因のアクティブ化は、信号の送信元のTLRのタイプによって決まります。したがって、ほとんどすべてのTLR（TLR2とその補助受容体-TLR1とTLR6、およびTLR4-9、TLR11）は、それら自身のリガンドに結合することにより、NF-kBを活性化することができます-発現を調節する主な要因の1つIL-1、-6、-8などの炎症性サイトカインの活性化。炎症性転写因子の別のファミリーであるIRFの活性化は、TLR3、4、7-9を介したシグナル伝達によって引き起こされます。 TLR3またはTLR4を介して送信されるシグナルは、IRF3の活性化につながります。これは、IFN-βの発現を調節し、抗ウイルス免疫応答の重要な要素と見なされています。 TLR7-9を介したシグナル伝達は、IRF5とIRF7の活性化、および抗ウイルス防御においても重要な役割を果たすIFN-βの発現をもたらします。 TLR2またはTLR5を介したシグナル伝達は、IRFファミリー因子の活性化にはつながりません。

したがって、特定のタイプのTLRとそれ自体のリガンドとの相互作用は、遺伝子の特定の組み合わせ（サイトカイン、抗菌分子など）の発現の活性化につながるシグナル伝達カスケードを開始します。ただし、現在のところ、TLR依存性シグナル伝達経路の活性化とその後の効果の開発については不明なままです。入手可能な科学文献には、特定のTLRの活性化に応答して発生する完全なトランスクリプトミクスおよびプロテオミクスの変化を特徴付けるデータがありません。

3.TLR機能

TLRは微生物分子を認識し、炎症性サイトカイン（TNF-b、IL-1、IL-6など）の発現を調節するNF-kB因子の活性化によって引き起こされる炎症反応の発症を引き起こします。ケモカイン（MCP-1、MCP-3、GMCSFなど）。

TLRは、ディフェンシン（bおよびc）、ホスホリパーゼA2、リゾチームなどの抗菌因子の転写および翻訳後の調節（タンパク質分解による切断と分泌）に関与します。TLRは、食細胞による微生物の取り込みを促進し、過酸化物ラジカルと一酸化窒素の放出。

TLRの刺激は、間質細胞と造血細胞の両方でインターフェロン（IFN）-b /の産生を直接増加させます。これは、ウイルスや一部の細菌感染から体を保護するために重要です。さらに、TLRは、いくつかの分子（FADD、カスパーゼ8、プロテインキナーゼR（PKR））を活性化するか、IFN-b / cの発現を刺激することにより、重要なメカニズムであるアポトーシスの発生を誘導できることが最近発見されました。病原性微生物から細胞を保護します。

TLRは、適応免疫応答の調節において中心的な役割を果たすことが示されています。したがって、プロの抗原提示樹状細胞のTLR依存性活性化は、適応免疫の発達のためのいくつかの基本的なプロセスにおける決定的な瞬間です。成熟したT細胞の活性化。微生物抗原の処理と提示; ナイーブCD4 + T細胞の活性化に必要な共刺激分子（CD80、CD86）の発現増加。 IL-6の産生による制御性T細胞の抑制。 TLR依存性の活性化は、感染中のB細胞の増殖と成熟に重要であることが知られています。

したがって、TLRは体内で重要な役割を果たします。これは、さまざまな病原体（原生動物、真菌、細菌、ウイルス）の体内への侵入に応じた炎症反応（自然免疫の活性化）の発生にあります。さらに、現代の概念によれば、TLRによる病原体の認識は、防御の2番目のラインである適応免疫の形成における重要な瞬間です。また、TLRは腸の正常な機能に関与し、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス）、関節炎、アテローム性動脈硬化症などの発症に関与していることが示されています。最近、TLRが抗腫瘍免疫を活性化するか、逆に、腫瘍の進行を刺激します。

3.1TLRの抗腫瘍活性

多くのTLRアゴニストは、現在、抗腫瘍剤として臨床試験が行われています。したがって、天然（ssRNA）および合成（imiquimod）TLR7および8アゴニストは、慢性リンパ性白血病および皮膚腫瘍に対して高い活性を示しました。 TLR9リガンドであるCpGは、リンパ腫、脳腫瘍、腎臓腫瘍、皮膚腫瘍の増殖を抑制することができます。また、TLR3リガンドであるpoly（IC）は、腫瘍細胞だけでなく、環境細胞（内皮細胞など）にもアポトーシス促進作用を示します。

TLR4アゴニスト-グラム陰性菌のLPSおよびOK-432（A群連鎖球菌由来の薬剤）は、腫瘍内投与すると高い抗腫瘍活性を示すことが示されています。しかし、全身投与した場合、両方の薬剤（LPSとOK432）には腫瘍の成長を阻止する能力がありませんでした。現在、OK-432は結腸直腸腫瘍および肺癌に対する薬剤として臨床試験の第2段階を受けています。化学TLR2 / 4アゴニストであるOM-174は、シクロホスファミドと同時投与すると、黒色腫の進行を抑制し、実験動物の生存率を高めることができることも示されています。これらの実験では、TLR2 / 4アゴニストがTNF-β分泌および誘導性NOシンターゼの発現を誘導することが見出されました。 NOは化学療法に耐性のある腫瘍細胞にアポトーシスを誘発し、それによってマウスの寿命を延ばすことができることが知られています。 TLR依存性反応（TLR2、4、9）を活性化する微生物起源のもう1つのよく知られた抗腫瘍薬はBCGです。この薬は、膀胱腫瘍の治療に30年以上にわたって比較的成功裏に使用されてきました。

一般に、さまざまなTLRアゴニストが、さまざまな起源の腫瘍に対する薬剤として現在臨床試験を受けていることに注意する必要があります。

TLRの抗腫瘍活性の主なメカニズムの1つは、腫瘍特異的免疫応答の発生を刺激する能力です。したがって、TLRの活性化：

1）NK細胞、細胞傷害性T細胞およびI型Tヘルパーの腫瘍への移動を（直接的または間接的に）刺激し、さまざまなエフェクターメカニズム（パーフォリン、グランザイム、IFN-gなどの分泌）を使用して腫瘍細胞の溶解を引き起こします。

2）IFNタイプI（IFN-b、c）の分泌につながります。 TLR抗腫瘍活性の別の考えられるメカニズムは、腫瘍刺激型マクロファージ（M2）から腫瘍抑制型M1へのTLR依存性移行の可能性です。タイプM2マクロファージは、組織の修復とリモデリングに必要な成分であるTGF-βやIL-10などのサイトカインの発現を特徴としています。 TGF-βは腫瘍細胞の増殖を刺激し、IL-10はTh2に対する免疫応答の発達を指示し、それによって細胞の抗腫瘍免疫の発達を阻止します。それどころか、M1マクロファージはIL-1、-6、-12、TNF-6、IFN-gを発現し、抗腫瘍細胞（Th1）免疫応答の発達を刺激します。

3.2TLRの腫瘍刺激活性

TLRは、人間や動物の自然免疫系における重要なリンクです。TLRは、細胞がさまざまな病原体と接触したときの炎症反応の発生に関与しています。現在、さまざまな起源の腫瘍の発生と進行におけるTLRの役割が活発に研究されています。 TLRは、いくつかのメカニズムを通じて腫瘍形成の発生と刺激に関与している可能性があります。

慢性炎症と腫瘍形成の関係を決定する最も重要な要因の1つはNF-kBです。この因子は、急性および慢性骨髄性白血病、前立腺癌、多発性骨髄腫、悪性肝細胞癌（肝癌）などを含むヒト腫瘍の90％以上で構成的に活性化されます。

この点で、NF-kBを活性化できる薬剤は、腫瘍の発生と進行の過程に直接関与している可能性があります。知られているように、病原体と細胞表面のTLRとの相互作用は、NF-kBの活性化とNF-kB依存性遺伝子の発現をもたらし、発癌の刺激におけるTLRの関与を決定します。 NF-kBの活性化は、サイトカインIL-1、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-bの産生を増加させます。ケモカインの産生増加の結果としての免疫系の細胞の炎症部位への移動; 慢性炎症の「維持」; 抗アポトーシス因子の産生の増加など。これらの特性は、アポトーシスと細胞毒性を抑制し、血管新生を誘導することにより、腫瘍の生存と進行を確実にすることができます。

現在、TLRレベルはさまざまな腫瘍細胞で上昇していることが知られており、TLR遺伝子ノックアウトマウスでは誘導性腫瘍の発生率が低下しています。さらに、前立腺または頭頸部腫瘍細胞の表面でのTLR発現の増加は、それらの増殖を刺激する可能性があります。

TLR2と腫瘍の進行との関連は、Karin etal。肺癌転移におけるこの受容体の重要な役割を証明した。 TLR2遺伝子をノックアウトしたマウスでは、腫瘍の転移と進行が野生型マウスよりもはるかに遅いことが判明しました。肺がんの進行における重要な役割は、バーシカン（細胞外マトリックスプロテオグリカン、TLR2リガンド、多くの種類の腫瘍細胞でレベルが上昇している）による刺激に応答してTNF-βを発現する骨髄細胞によって果たされました。私たちの研究では、腫瘍の進行におけるTLR2の役割も調べました。特に、マイコプラズマ感染（Mycoplasma arginini）またはTLR2を発現する細胞へのこの病原体の構造成分（LAMB）の添加は、それらのアポトーシスの抑制、およびinvivoでの腫瘍増殖の増加につながることが判明しました。したがって、TLRは骨髄細胞を介して間接的な腫瘍刺激効果を発揮する可能性があることが示されています。

メラノーマ細胞では、S100ファミリーのタンパク質などのDAMPの発現が増加し、メラノーマ細胞自体と末梢血リンパ球の両方の成長を刺激し、オートクリン腫瘍成長因子として作用することが示されています。 TLRのリガンドとして機能するS100A4タンパク質は、乳がん細胞の転移を刺激し、その発現の増加は予後不良の指標です。 S100A4と転移との関連にもかかわらず、このタンパク質はマクロファージ、リンパ球、および線維芽細胞によって発現される可能性があります。最近の研究では、原発腫瘍によって産生されるタンパク質S100A8およびS100A9が、肺組織の血清アミロイドA（SAA）3を活性化し、転移性ニッチの形成条件を作り出すことができることが示されています。 SAA3は、肺内皮細胞およびマクロファージ上のTLR4のリガンドとして機能します。 TLR4の活性化は、腫瘍の成長を促進する微小環境の形成により、腫瘍細胞の主焦点から肺組織への移動を促進します。したがって、S100-TLR4シグナル伝達経路の抑制は、肺における転移の形成を効果的に打ち消すことができます。

説明した効果を要約すると、TLRは、一方では直接的または間接的に腫瘍の進行に関与し、他方ではアポトーシス促進効果に対する腫瘍細胞の耐性を高めると結論付けることができます。

1）TLRとそれ自体のリガンドとの相互作用は、転写因子NF-kBの活性化を誘導し、その結果、さまざまな炎症誘発性サイトカイン（IL-6、MCP-1、MIF、GROb、など）、および多くの抗アポトーシスタンパク質、それによって直接的または間接的な腫瘍刺激作用に寄与する;

3）TLRの活性化は、IL-8、血管内皮増殖因子（VEGF）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）などの抗原因子を介して血管新生を刺激し、血管透過性の増加とともに腫瘍細胞の接着性および浸潤性を増強します。。

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