Иммунологически привилегированные органы (органы, при трансплантации в которые чужеродных тканей не происходит их отторжения) Классические иммунологически
привилегированные органы:
- внутренние камеры глаза
- головной мозг
- семенники
- яичники
- волосяные фолликулы
- беременная матка
Существование в организме иммунологически
привилегированных зон связано с необходимостью
предотвращения воспалительной реакции, обусловленной
иммунными механизмами повреждающими органы сильнее
патогенов.
Особенности иммунологически привилегированных органов
1. Изоляция (на локальном уровне):- тканевой барьер (образован эндотелиальными,
мезотелиальными или эпителиальными клетками)
- отсутствие лимфооттока (в иммунную систему не
2.
поступает информация об антигенном составе этих
органов)
Иммуносупрессия (на локальном уровне):
- дефицит АПК
- наличие локальных иммуносупрессорных
факторов
гуморальных: ЦК – ТРФβ, ИЛ-10; гормоны и нейропептиды
соматостатин, кальцитонин, АКТГ, меланоцитстимулирующий
гормон; система комплемента
клеточных: большое число Тreg, низкое содержание АПК,
экспрессирующих молекулм МНС 2 класса
Особенности иммунологически привилегированных органов (продолжение)
3. Иммунорегуляция (на системном уровне):- системная толерантность
- регуляторные Т-лимфоциты
- экспрессия на клетках тканевых
барьеров FasL - молекул, индуцирующих
апоптоз – (при образовании и проникновении
ЦТЛ в момент преодоления тканевого барьера
они через FasL получают сигнал к апоптозу)В настоящее время понятие «иммунологически
привилегированных зон» расширено, в них включены:
- слизистая оболочка кишечника (иммунный
ответ запускается избирательно против
патогенов, но не против комменсалов и
антигенов пищи)
- опухоли (иммунный ответ на антигены
опухоли блокируется сложными механизмами)
- развивающийся плод (аутотрансплантат) –
генетические различия матери и плода
благоприятствуют нормальному течению
беременностиОплодотворение- иммунный процесс,
представляющий специфическое взаимное
распознавание поверхностных детерминант на
яйцеклетке и сперматозоиде.
«Феномен оплодотворения есть реакция
антиген-антитело» (F.Lillie, 1912)
История открытия мужских половых клеток
Сперматозоиды были открыты в 1678 г.микроскопистами А. Ван Левенгуком и Н.
Хартсекером.
Левенгук первоначально считал их
«паразитическими животными», живущими в
сперме (отсюда происходит название
сперматозоиды (sperma – семя, зерно; zoos –
животные)
Позднее оба автора пришли к мысли, что
каждый спермий содержит преформированное
животное, а самка только предоставляет
«питательную почву» для его развития.
Роль, выполняемая спермием в процессе
оплодотворения, была выяснена только в XIX
столетии.1826 г. - открытие
яйцеклетки
млекопитающих русским
эмбриологом Карлом Бэром
Зрелый сперматозоид имеет длину до 50-60 мкм, состоит из головки, шейки и хвостовой части.
Головка сперматозоида, имеющая овальную форму,содержит ядро, окруженное тонким слоем
протоплазмы.
В результате колебательных движений хвостовой
части сперматозоиды способны совершать
самостоятельные движения со скоростью 2-3
мм/мин.
Способность к движениям сперматозоиды получают
после их контакта с секретом семенных пузырьков
и предстательной железы - семенной жидкости.
10. Антигены сперматозоидов и семенной плазмы
групп крови - АВОтканевой совместимости - HLA I и II
класса
дифференцировочные - T/t антигены
рецепторы к Fc IgG
оболочный SCA (Spermatozoa Coatiug
Antigen)
Антиген МА-1
11. Характеристика МА-1 антигена сперматозоида
МА-1 Аг взаимодействует соспецифическим рецептором
блестящей оболочки яйцеклетки
Выраженность экспрессии рецептора к
МА-1 не постоянна и зависит от
многих факторов:
Блокада рецептора эндогенными
белками
Удаление рецептора различными
ферментами
Подавление экспрессии рецептора
стрессовыми факторами
12. Яйцеклетка – женская половая клетка, округлой формы, диаметром примерно 130 мкм
В цитоплазме яйцеклетки (ооплазме)содержатся совокупность питательных
веществ - желток.
Снаружи яйцеклетка покрыта
непроницаемой для макромолекул и
лимфоцитов блестящей оболочкой
Яйцеклетки образуются в результате
оогенеза под контролем гонадотропных
гормонов (ФСГ, ЛГ), стероидных гормонов
(эстрогенов, андрогенов, прогестерона)
13. Антигены яйцеклетки:
антигены HLAдифференцировочные T/t антигены
специфические
антигены прозрачной зоны
14. Биологические функции прозрачной зоны яйцеклетки
защита фолликулярных ооцитовсвязывание сперматозоидов в начальной стадии
фертилизации
предупреждение полиспермии
осмотическая регуляция яйцеклетки и
развивающегося эмбриона
ограничение и защита яйцеклетки и эмбриона в
яйцеводе и матке
участие в начальных стадиях имплантации
15. СИСТЕМА МЕСТНОЙ ЗАЩИТЫ СЛИЗИСТЫХ РЕПРОДУКТИВНОГО ТРАКТА
Гистогематические барьеры слизистых оболочек:«Экологические ниши»: - плоский влагалищный эпителий
- цилиндрический эпителий шейки матки
- цервикальные железы
Нормальная микрофлора влагалища и шейки матки
(лактобактерии, бифидобактерии и другие).
ГУМОРАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ:
Иммуноглобулины
(IgM, IgG, IgA, sIgA)
Цитокины (ИФН)
Комплемент
Лизоцим, β-лизины
Лактоферрин
Трансферрин
Фибронектин
Альбумины
КЛЕТОЧНЫЕ ФАКТОРЫ:
Лимфоциты (T, B, NK)
Макрофаги
Нейтрофилы
Эпителиальные клетки
16. Плацента
обеспечивает:обмен веществ между матерью и плодом
защищает плод от инфекционных агентов и
от иммунной системы матери
гормональную подготовку к родам и
последующей лактации.
гормоны плаценты, ее растворимые и
фиксированные иммуносупрессорные факторы,
почти полная механическая непроницаемость
для лимфоцитов и материнских антител
делают ее уникальным иммунорегуляторным
барьером.
17.
18. Функции плаценты (обеспечение иммунологического равновесия между матерью и плодом)
1. Обменная (транспортная) функциятранспорт IgG к плоду
доставка в кровь матери продуцируемого
плодом α-фетопротеина, эстрогенов и
ГКС, синтезируемых надпочечниками
плода, клеток трофобласта, лейкоцитов
и эритроцитов
19. Функции плаценты (продолжение)
2. Барьерная функция (предохранение эмбриона отвредных воздействий со стороны организма матери)
Сорбция анти-HLA-антител, направленных
против отцовских HLA-антигенов
(анти-HLA-антитела не проявляют
цитотоксической активности по отношению к
трофобласту за счет инактивации С3конвертазы системы комплемента)
20. Функции плаценты (продолжение)
3. Иммунорегуляторная функция(осуществляется путем синтеза гормонов с
иммуносупрессивной активностью, необходимых для
поддержания иммунологического равновесия в
системе мать-плод)
Цитокины (ИЛ-10, ГМ-КСФ)
Простогландин Е2 (ингибирует активность
рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах)
Хорионический гонадотропин (ингибирует
процессинг и презентацию Аг макрофагами)
Трофобластический бета1-гликопротеин
Плацентарный лактоген
Прогестерон индуцированный фактор
Альфа-фетопротеин
21. Иммунные механизмы, обеспечивающие выживание и нормальное развитие плода (полуаллогенного трансплантата)
отсутствие на клетках трофобластаклассических Аг HLA I и II классов
сдвиг функционального баланса Т-хелперов в
сторону клеток 2 типа (Тх2)
иммунорегуляторная роль плаценты,
обеспечивающая иммуносупрессивный фон в
организме матери
22. Механизмы толерантности матери к плоду
1. анти-HLA-антитела (не оказываютцитотоксического эффекта на плацентарную
ткань за счет присутствия на поверхности
трофобласта факторов, инактивирующих С3конвертазу→не активируется комплемент→ не
реализуется цитотоксическое действие антиHLA-антител
2. Особенностями трофобласта (экспрессия на его
клетках молекул «неклассического» HLA-G локуса,
ингибирующих рецепторы ЕК-клеток, их
киллинговый эффект по отношению к
трофобласту
3. Синтез IgG антител (блокирующих антител) в
организме беременной против специфических
антигенов трофобласта, предохраняющих его от
иммунных реакций матери
23. Факторы иммуносупрессии при беременности:
1Фактор. ранней беременности (ФРБ) – появляется сразупосле оплодотворения яйцеклетки, тормозит
распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйцеклетки.
ФРБ-α (продуцируется на яйцеводах и фиксируется на
лимфоцитах)
ФРБ-β (синтезируется желтым телом)
2. Антиген TLX (трофобласт-лимфоцитперекрестный
антиген), сенсибилизация к которому создает необходимый
фон для развития механизмов супрессии.
3. Отсутствие на трофобласте классических антигенов HLA I
класса (препятствуют созреванию трофобластических Ткиллеров)
4. Наличие на трофобласте антигенов HLA-G локуса
(способствуют созреванию Т-супрессоров, подавлению функции
ЕК-клеток)
5. Супрессия функции макрофагов
24. Факторы иммуносупрессии при беременности (продолжение)
6. Барьерная функция плаценты7. Роль плаценты, как сорбента HLA-антител
8. Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к
локальной иммуносупрессии за счет ХГТ, плацентарного
лактогена, прогестерониндуцированного фактора (подавляет
функцию ЕК-клеток, ФНО-α; усиливает функцию Тх-2,
продукцию ГКС, ТРФ-β, ПГЕ-2)
9. Онкофетальный α-фетопротеин, обладающий мощным
иммуносупрессивным потенциалом
10. Усиление функции Тх-2 – повышение продукции ИЛ-4,
ИЛ-10, блокирующих антител (IgG1)
11.Снижение функции Тх-1 – уменьшение продукции ИЛ-2,
ИФН-γ, ФНО-α, цитотоксических IgG2, оказывающих
цитопатогенный эффект на клетки трофобласта.
25. Супрессорный иммунитет при беременности обеспечивается:
увеличением популяции клеток - супрессоров(специфических - действующих против МНС антигенов плода отцовского происхождения;
неспецифических - гормонозависимых)
продукцией супрессорных факторов
местной иммуносупрессией
26. Бесплодие и привычное невынашивание беременности
27. Иммунологические критерии невынашивания беременности
наличие не менее 3-х самопроизвольныхвыкидышей в анамнезе без установленной
этиологии, отсутствие детей в данном браке
совпадение (гомозиготность) супругов не
менее чем по двум HLA-антигенам
ослабленный иммунный ответ лимфоцитов
беременной на аллоантигены мужа и плода
высокий титр противоспермальных антител
наличие аутоиммунных реакций, направленных
против антигенов прозрачной зоны яйцеклетки.
снижение супрессорной активности сыворотки
беременной.
28. Значение иммунологических факторов в развитии бесплодия
Бесплодие в браке может быть обусловленоследующими иммунными факторами:
Вторичным иммунодефицитом у жены (инфекция
→воспаление→нарушение эндокринно-иммунных
взаимодействий →ВИД)
Антиспермальным - антигаметным иммунным
конфликтом (воспаление →активация местного
иммунитета →снижение иммуносупрессивных
свойств семенной плазмы); генетическая
предрасположенность иммунной системы женщины
к усиленному антителосинтезу
Повышенной степенью гистосовместимости
между супругами (относительное бесплодие)
29. Лечение невынашивания беременности
- трансплантация кожноголоскута от мужа
- предварительная внутрикожная
иммунизация взвесью
лимфоцитов мужа
30. Трансплантация кожного лоскута от мужа
Подсадка кожного лоскута осуществляется какперед планируемой беременностью, так и в сроки
до 6-8 недель беременности и повторно до 14-
15недель.
Техника выполнения: на плече беременной
рассекается кожа до подкожной клетчатки,
формируется карман величиной 1 х 1,5 см; в карман
подшивается лоскут кожи.
Приживание кожного лоскута наблюдается в
течение 2-3 недель, затем он отторгается.
В данном случае положительный эффект
достигается благодаря дополнительной
изосенсибилизации жены HLA – антигенами мужа
как I, так и II класса, которые экспрессированы на
клетках эпителия кожного лоскута.
31. Внутрикожная иммунизация взвесью лимфоцитов мужа
Проводится сразу же после окончания менструации.Принцип метода: лимфоциты периферической крови мужа
(не менее 200 млн), вводятся женщине внутрикожно в 10-15
точек на плече либо в межлопаточной области.
Иммунизацию проводят в течение 2-3 циклов перед
планируемой беременностью.
В случае привычного невынашивания повторяют на 6-й и 12
неделях беременности.
Иммунизация способствует повышению степени
сенсибилизации к HLA-гаплотипу мужа и формированию
супрессорного механизма, защищающего зиготу (плодное
яйцо) от цитотоксических антител матери.
Уголовное право
Как и в других ранних правовых системах, где предусматривалась смертная казнь, Русская Правда отличает убийство неумышленное, «в сваде», то есть во время ссоры, от умышленного - «в обиду» и от убийства «в разбое». Различалось причинение тяжкого или слабого ущерба, а также действия, наиболее оскорбительные для пострадавшего, например, отсечение усов или бороды, каравшиеся высоким штрафом . При этом Русская Правда содержит следы характерного для традиционных обществ принципа ответственности - кровной мести, по ст. 1 Краткой Правды: «Убьет муж мужа, то мьстить брату брата, или сынови отца, любо отцю сына, или братучаду, любо сестрину сынови; аще не будеть кто мьстя, то 40 гривень за голову».
Уголовные санкции
Княжеские штрафы и частные вознаграждения в Русской Правде исчислялись в гривнах, кунах, гривнах кун и других денежных единицах.
Штрафы в пользу князя
· Вира - штраф за убийство свободного человека («а в холопѣ и в робѣ виры нѣтуть», ст. 89 Пространной Правды). Величина виры зависела от знатности и общественной значимости убитого. За княжеского мужа, тиуна огнищного и конюшего платилась вира в 80 гривен. За княжеского отрока, конюха, повара или простого свободного мужчину без определенного социального статуса платилась вира в 40 гривен. За убийство ремесленника или ремесленницы полагалось наказание в 12 гривен, за смерда и холопа - 5 гривен, за рабыню - 6 гривен, за рядовича - 5 гривен, за тиуна княжеского сельского или руководящего пахотными работами - 12 гривен, за кормильца - 12 гривен, столько же и за кормилицу, "хотя си буди холопъ, хотя си роба" (даже если это холоп или рабыня) . За убийство свободной женщины без определенного социального статуса платилась вира в 20 гривен.
Основная статья: Вира
· Полувирье - штраф за тяжкие увечья свободному человеку: «Аче ли утнеть руку, и отпадеть рука или усохнеть или нога, или око, или нос утнеть, то полувирье 20 гривенъ, а тому за вѣкъ 10 гривенъ» (ст. 27 Пространной Правды).
· Продажа - штраф за другие уголовные преступления - нанесение менее тяжких телесных повреждений, кражу и др. Исчислялся различными суммами, но, как правило, небольшими в сравнении с вирой.
Плата пострадавшим
· Головничество (ст. 5 Пространной Правды) - плата в пользу родственников убитого.
Основная статья: Головничество
· Плата «за обиду» - как правило, плата потерпевшему.
· Урок - плата хозяину за украденную или испорченную вещь или за убитого холопа.
Новгородская гривна, селище в районеКопорья
Поток и разграбление
Основная статья: Поток и разграбление
· Наиболее тяжкими преступлениями считались разбой, поджог и конокрадство. Преступник подвергался потоку и разграблению. Первоначально это была высылка преступника и конфискация имущества, позднее - преступник обращался в рабство, а имущество его подвергалось разграблению.
«Будеть ли сталъ на разбои безъ всякоя свады, то за разбоиника люди не платять, но выдадять и всего съ женою и с дѣтми на потокъ и на разграбление» (ст. 7 Пространной Правды).
«аще будеть коневыи тать, выдати князю на потокъ» (ст. 35 Пространной Правды)
«Аже зажьжеть гумно, то на потокъ и на грабежь домъ его, переди пагубу исплатившю, а въ процѣ князю поточити и. Тако же аже кто дворъ зажьжеть» (ст. 83 Пространной Правды).
Частное право
По Русской Правде купец мог отдавать имущество на хранение (поклажа). Совершались ростовщические операции: в рост давались деньги - отданное (исто) возвращалось с процентами (резы), или продукты с возвратом в пропорционально большем размере. Подробно представлены нормы наследственного права. Предусматривалось наследование как по закону, так и по завещанию, «ряду».
Процессуальное право
За уголовные правонарушения предусматривался княжий суд - суд, осуществлявшийся представителем князя. Пойманного на дворе в ночное время вора можно было убить на месте или вести на княжий суд. В частном праве существовал состязательный (обвинительный) процесс, при котором стороны равноправны и сами осуществляют процессуальные действия. Предусматривался определённый порядок взыскания долга с несостоятельного должника.
Некоторые понятия
· «Закличють и на торгу» - объявление о совершившемся преступлении (например, о пропаже имущества) в людном месте, «на торгу». Объявлялось о пропаже вещи, обладавшей индивидуальными признаками, которую можно было опознать. Если пропажа обнаруживалась по истечении 3-х дней с момента объявления, тот, у кого она находилась, считался ответчиком.
· «Свод» - многозначный термин. Мог означать показания свидетелей или процедуру поиска пропавшей вещи. В последнем случае лицо, у которого обнаружили пропавшую вещь, должно было указать, у кого эта вещь была приобретена. Свод продолжался до тех пор, пока не доходил до человека, не способного дать объяснения, где он приобрел эту вещь. Он и признавался вором (татем). Если свод выходил за пределы общины, где пропала вещь, он продолжался до третьего лица, на которого возлагалась обязанность уплатить собственнику стоимость вещи и право далее самому продолжать свод.
Основная статья: Свод (право)
· «Слѣдъ гнати» (ст. 77 Пространной Правды), гонение следа. Если вор не будет обнаружен, его ищут по следу; если след приведет к селу или к торговому стану и люди не отведут от себя следа, не поедут вести расследование или силой откажутся, они должны платить за украденное и штраф князю и вести расследование с другими людьми и со свидетелями; если след потеряется на большой торговой дороге и рядом не будет села или будет незаселенная местность, украденное не возмещается и штраф князю не платится.
Судебные доказательства
· Вещественные доказательства, внешние признаки . Так, наличие синяков или крови на пострадавшем было достаточным доказательством того, что его избил тот, кого он обвинял.
· Если вещественных доказательств не было, применялись свидетельские показания - свод . Различалось две категории свидетелей - видоки и послухи . Видоки - очевидцы факта. Послухи - лица, которые слышали о случившемся от кого-либо, имеющие сведения из вторых рук. Под послухами могли пониматься и свидетели доброй славы, которые должны были показать, что ответчик или истец - люди, заслуживающие доверия.
· Если не было и свидетелей, для решения тяжбы обращались к Богу. Истец или ответчик подтверждали свои показания особым образом: шли на роту , подвергались испытанию водой или железом (то же, что западноевропейские ордалии). В частном праве эти виды доказательств зависели от суммы иска. При наименьшей сумме иска на роте, если сумма больше - испытание водой, при самой высокой сумме - испытание железом. «Идти на роту» означало принести присягу, то есть совершить целование креста (крестоцелование) или иконы и произнести свои показания. Считалось, что, совершив такую присягу, человек не может лгать, иначе будет обречен на вечные муки в загробной жизни. Если человек выносил испытание водой или железом, считалось, что он делает это с божьей помощью и его показания верны.
Знать и привилегированные слуги
· Знать в Русской Правде представлена князем и его старшими дружинниками - боярами. Князю идут штрафы, имущество которого защищают некоторые статьи, и именем которого вершится суд.
· Привилегированное положение имели тиуны, огнищане - высокопоставленные княжеские и боярские слуги, а также княжеский старший конюх («конюхъ старыи» ст. 23 Краткой Правды).
Рядовые свободные жители
· Основное действующее лицо Русской Правды - муж - свободный мужчина;
По ст. 1 Краткой Правды (близко содержание ст. 1 Пространной Правды) если за убитого никто не мстит, платится вира в 40 гривен, «аще будеть русинъ, любо гридинъ, любо купчина, любо ябетникъ, любо мечникъ, аще изъгои будеть, любо словенинъ ».
· Русин - младший княжеский дружинник: гридин - представитель боевой дружины;
· Купчина - дружинник, занимавшийся торговлей;
· Ябетник - дружинник, связанный с судебным процессом;
· Мечник - сборщик штрафов;
· Изгой - человек, потерявший связь с общиной;
· Словенин - житель словенской, то есть новгородской земли (Древнейшую Правду Ярослав даровал новогородцам), в данном контексте - рядовой житель.
Зависимое население
Основная статья: Ряд (договор)
· Привилегированное положение среди зависимых людей имели княжеские кормильцы, а также княжеские сельские и ратайные старосты (ратать - пахать, пахотный староста): «А въ сельскомъ старостѣ княжи и в ратаинѣмъ 12 гривнѣ» (ст. 24 Краткой Правды).
Низшее положение занимали смерды, холопы, рядовичи и закупы. За убийство смерда, холопа и рядовича взимался штраф в 5 гривен (ст. 25, 26 Краткой Правды).
· Смерд - крестьянин, в этом контексте зависимый крестьянин. Если после его смерти у него не оставалось незамужних дочерей, имущество смерда наследовал князь.
· Холопство могло быть обельным (полным) или закупным. Обель - пожизненный раб. Женский род - роба.
· Закуп - человек, взявший купу - долг, и ставший долговым рабом до тех пор, пока не отдаст или не отработает долг.
· Рядович - лицо, поступившее на службу и ставшее зависимым по «ряду», то есть договору.
В Русской Правде отражено право-привилегия, охранявшее положение знати и других лиц: наказание за причинение им имущественного вреда, двойная вира за убийство высокопоставленных слуг.
Материал из Википедии - свободной энциклопедии
Иммунные привилегии - термин, обозначающий статус некоторых частей тела, в которых появление антигена не приводит к воспалительному иммунному ответу . В норме тканевые трансплантаты отторгаются, потому что становятся объектом атаки со стороны иммунной системы . Но в иммунопривилегированных органах и тканях реакция отторжения трансплантата не происходит в течение продолжительного времени. Наиболее известными привилегированными органами являются:
- эмбрион и плацента ,
Считается, что иммунные привилегии являются механизмом адаптации, который появился в результате эволюции для предотвращения повреждения наиболее жизненно важных органов со стороны собственной иммунной системы. Например, воспалительный процесс в глазах или мозге может привести к необратимой потере функции этих органов, а иммунный ответ против эмбриона - к самопроизвольному аборту .
С медицинской точки зрения, пересадка роговицы - пока единственная процедура, в которой эта особенность используется в интересах пациента.
Механизм
Известно, что в иммунопривилегированных зонах антигены при взаимодействии с T-лимфоцитами индуцируют не разрушительный ответ, а толерантность . Поэтому иммунные привилегии - это не столько пассивный статус, сколько активный процесс.
Физические структуры, окружающие привилегированные зоны, блокируют распространение лимфатических сосудов, ограничивая, тем самым, их доступность для элементов иммунной системы. Свой вклад дают также следующие факторы:
В то же время, относительная изоляция иммунопривилегированных зон может быть причиной аутоиммунных заболеваний .
См. также
Напишите отзыв о статье "Иммунные привилегии"
Примечания
Отрывок, характеризующий Иммунные привилегии
Теперь только Пьер понял всю силу жизненности человека и спасительную силу перемещения внимания, вложенную в человека, подобную тому спасительному клапану в паровиках, который выпускает лишний пар, как только плотность его превышает известную норму.Он не видал и не слыхал, как пристреливали отсталых пленных, хотя более сотни из них уже погибли таким образом. Он не думал о Каратаеве, который слабел с каждым днем и, очевидно, скоро должен был подвергнуться той же участи. Еще менее Пьер думал о себе. Чем труднее становилось его положение, чем страшнее была будущность, тем независимее от того положения, в котором он находился, приходили ему радостные и успокоительные мысли, воспоминания и представления.
22 го числа, в полдень, Пьер шел в гору по грязной, скользкой дороге, глядя на свои ноги и на неровности пути. Изредка он взглядывал на знакомую толпу, окружающую его, и опять на свои ноги. И то и другое было одинаково свое и знакомое ему. Лиловый кривоногий Серый весело бежал стороной дороги, изредка, в доказательство своей ловкости и довольства, поджимая заднюю лапу и прыгая на трех и потом опять на всех четырех бросаясь с лаем на вороньев, которые сидели на падали. Серый был веселее и глаже, чем в Москве. Со всех сторон лежало мясо различных животных – от человеческого до лошадиного, в различных степенях разложения; и волков не подпускали шедшие люди, так что Серый мог наедаться сколько угодно.
Дождик шел с утра, и казалось, что вот вот он пройдет и на небе расчистит, как вслед за непродолжительной остановкой припускал дождик еще сильнее. Напитанная дождем дорога уже не принимала в себя воды, и ручьи текли по колеям.
Пьер шел, оглядываясь по сторонам, считая шаги по три, и загибал на пальцах. Обращаясь к дождю, он внутренне приговаривал: ну ка, ну ка, еще, еще наддай.
Ему казалось, что он ни о чем не думает; но далеко и глубоко где то что то важное и утешительное думала его душа. Это что то было тончайшее духовное извлечение из вчерашнего его разговора с Каратаевым.
Вчера, на ночном привале, озябнув у потухшего огня, Пьер встал и перешел к ближайшему, лучше горящему костру. У костра, к которому он подошел, сидел Платон, укрывшись, как ризой, с головой шинелью, и рассказывал солдатам своим спорым, приятным, но слабым, болезненным голосом знакомую Пьеру историю. Было уже за полночь. Это было то время, в которое Каратаев обыкновенно оживал от лихорадочного припадка и бывал особенно оживлен. Подойдя к костру и услыхав слабый, болезненный голос Платона и увидав его ярко освещенное огнем жалкое лицо, Пьера что то неприятно кольнуло в сердце. Он испугался своей жалости к этому человеку и хотел уйти, но другого костра не было, и Пьер, стараясь не глядеть на Платона, подсел к костру.
– Что, как твое здоровье? – спросил он.
– Что здоровье? На болезнь плакаться – бог смерти не даст, – сказал Каратаев и тотчас же возвратился к начатому рассказу.
Для нормальной жизнедеятельности организма процессы торможения в иммунной системе так же необходимы, как и процессы её активации. Поясним на нескольких примерах: после уничтожения и выведения патогена из организма иммунный ответ естественным образом останавливается - развивается супрессия иммунного ответа, а иммунный ответ на собственные ткани организма предотвращает иммунологическая толерантность. Наконец, чрезвычайно важно торможение иммунной системы и при таких антропогенных вмешательствах, как трансплантация органов и тканей. Ключевые роли в торможении иммунной системы принадлежат двум механизмам: ингибирующим межклеточным взаимодействиям и апоптозу.
ИНГИБИРУЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ
Известно не менее 15 мембранных молекул, функционирующих как негативные корецепторы, т.е. способных модулировать (подавлять) активацию клетки, вызванную через другие рецепторы. Ингибирующие рецепторы объединили в семейство молекул SIRP (Signal-Regulatory Proteins) суперсемейства иммуноглобулинов. . Тирозинсодержащие ингибирующие последовательности. Все рецепторы семейства SIRP в цитоплазматической их части содержат от 1 до 4 тирозинсодержащих аминокислотных ингибирующих последовательностей ITIM (Immunoreceptor Tyrosine-based Inhibitory Motif ). Эти негативные корецепторы связаны со всеми рецепторами факторов роста, а также обнаружены при рецепторах гормонов (например, инсулина), взаимодействующих внутри клетки с тирозинкиназами.
Известны следующие ингибирующие рецепторы:
◊ PIR-B (Paired Immunoglobulin-like Receptor - парные иммуноглобулиноподобные рецепторы B-лимфоцитов) на B-лимфоцитах и CTLA-4 на T-лимфоцитах связаны с ингибиторными фосфатазами SHP-1 и SHP-2, которые блокируют активацию киназ семейства Tec и фосфолипазы PLCγ;
◊ KIR (Killer cell Immunoglobulin-like Receptor - иммуноглобулиноподобные рецепторы клеток-киллеров). Рецепторы семейства KIR на ЦТЛ и NK-клетках распознают молекулы MHC-I и подавляют тот или иной тип цитотоксичности;
◊ Fc γRIIB-1/2 на B-лимфоцитах и лейкоцитах миелоидного ряда распознают комплексы IgG с антигеном и подавляют образование антител и активацию лейкоцитов.
АПОПТОЗ
Апоптоз (от греч. apoptosis - листопад) - программированная (регулируемая) гибель клеток путём деградации её компонентов, включая конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК, с последующим фагоцитозом макрофагами. Необходимые для апоптоза гены («программа смерти») есть в каждой клетке, но их транскрипция начинается только при получении клеткой сигнала.
Выделяют 2 пути реализации контроля апоптоза.
◊ «Внешний» (рецепторный) путь запускается агонистом рецептора смерти (например, Fas-лиганд - ФНОα). Опосредованная лигандом олигомеризация рецептора приводит к активации каспазы-8.
◊ «Внутренний» (митохондриальный) путь - большинство других проапоптозных стимулов инициирует активацию каспазы-9, которую опосредует белок, именуемый фактором активации апоптозных протеаз, Apaf-1 (Apoptose protease activation factor 1). Эти стимулы действуют на митохондрии, из которых выделяется цитохром С.
. Апоптосома. Вместе с Apaf-1 и каспазой-9 цитохром С формирует активационный комплекс (апоптосому).
. Эффекторные каспазы. Каспаза-8 и каспаза-9 активируют эффекторные каспазы (например, каспазу-3), участвующие в протеолизе и вызывающие апоптоз.
. В иммунной системе.
◊ Апоптоз происходит при удалении аутореактивных клонов иммунокомпетентных клеток, регуляции численности пролиферирующих клеточных популяций, повреждении генома клеток.
◊Аномально повышенная устойчивость (резистентность) клеток к апоптозу значима в патогенезе аутоиммунных нарушений и злокачественных новообразований вследствие подавления процесса гибели дефектных и мутантных клеток (например, при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме угнетён апоптоз лимфоцитов вследствие мутации гена, кодирующего «рецептор смерти» - гликопротеин Fas).
◊Аномально повышенная гибель клеток путём апоптоза сопровождает острые (инфекционные заболевания, ишемические повреждения), а также ряд хронических патологий (нейродегенеративные заболевания, СПИД).
◊В иммунной системе известны рецепторы, связывание которых с лигандами индуцирует апоптоз в клетке-носителе рецептора.
♦ TNFR-1 (TNF Receptor-1) - рецептор типа 1 для фактора некроза опухоли и семейство родственных ему рецепторов TRAIL (TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand - родственный фактору некроза опухоли лиганд, индуцирующий апоптоз).
♦ CD95 - рецептор Fas, лиганд которого - FasL - экспрессирован на ДК тимуса и индуцирует апоптоз тимоцитов при негативной селекции. Тот же лиганд присутствует на мембране ЦТЛ и NK-клеток и вызывает гибель клеток-мишеней.
♦ CD30 на тимоцитах или T-лимфоцитах. Эта молекула тоже участвует в негативной селекции, связываясь с лигандом CD30L на эпителии и ДК мозговой зоны тимуса.
♦ Ядерный рецептор для глюкокортикоидов, индуцирующих апоптоз тимоцитов при позитивной селекции в тимусе и, вероятно, апоптоз активированных лимфоцитов в периферических тканях.
. Факторы транскрипции, образующиеся при активации лимфоцитов, - АР-1 (Activator Protein-1), NFAT (Nuclear Factor of
Activated T-cells), NF- κB (Nuclear Factor of κ-chain B-lymphocytes) - способствуют экспрессии рецепторов, индуцирующих апоптоз, что приводит к гибели лимфоцитов после выполнения ими своих функций. Этот феномен получил название «индуцированная активацией клеточная смерть» (AICD - Activation-Induced Cell Death).
. Гены, продукты которых предотвращают апоптоз: Bcl-2, Bcl-x, Bcl-w, Mcl-1, ALG-3 и др. Транскрипция этих генов происходит при получении клеткой «сигнала на выживание». Для B-лимфоцитов таким сигналом служит связывание BCR с антигеном, для тимоцитов - удовлетворительное связывание TCR с MHC при позитивной селекции, для периферических T-лимфоцитов - постоянное узнавание эндогенных пептидов в комплексе с MHC.
. Макрофаги и ДК сорбируют и поглощают апоптозные тельца с помощью интегринов, молекул CD36 и рецепторов«мусорщиков», а затем разрушают их содержимое до мелких метаболитов. При этом ДК способны экспрессировать на мембране комплексы этих метаболитов с молекулами MHC-I и MHC-II (это лежит в основе развития иммунного ответа на собственные повреждённые ткани и тканевые антигены чужеродных трансплантатов).
СУПРЕССИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА
Супрессия иммунного ответа в норме развивается по мере элиминации антигенов из организма. Элиминация антигенов означает устранение исходного причинного фактора активации лимфоцитов через TCR и BCR, в результате новые (наивные) лимфоциты становится «нечем» активировать.
Супрессия лимфоцитов
. Терминально дифференцированные лимфоциты имеют ограниченное время жизни и погибают по механизму апоптоза, «отработав» свою программу, - феномен индуцированной активацией клеточной смерти. В таких лимфоцитах снижается экспрессия генов, защищающих лимфоцит от апоптоза на время иммуногенеза, но экспрессируются индуцирующие апоптоз рецепторы, а именно: молекула Fas (CD95), рецепторы для глюкокортикоидов и ФНОα. Следовательно, глюко-
кортикоидные гормоны, ФНОα и FasL в определённое время от начала развития иммунного ответа становятся факторами физиологической иммуносупрессии.
. Механизмы торможения. Известно несколько конкретных механизмов торможения активности лимфоцитов.
◊- T-лимфоциты-регуляторы. В первую очередь это активность регуляторных T-лимфоцитов (Treg), продуцирующих значительные количества иммуносупрессорных цитокинов - ИЛ-10 и ТФРβ.
◊ ИЛ-4 и ИЛ-13, продуцируемые тучными клетками, CD4 - /CD8 - T-лимфоцитами, а также дифференцированными Th2-клетками, подавляют дифференцировку Th1 из Th0.
◊ ИФН γ - продукт дифференцированных Th1-лимфоцитов - угнетает дифференцировку Th2 из Th0.
◊ IgG-антитела при достижении определённых концентраций в жидких средах организма через специальный ингибирующий рецептор FcγRIIB, экспрессированный на дифференцированных B-лимфоцитах, подавляют биосинтез иммуноглобулинов в данном лимфоците и его дифференцировку в плазматическую клетку. В клинической практике это явление используют для профилактики резус-конфликта: если резус-отрицательной женщине ввести антирезус-антитела до того, как эритроциты плода успеют попасть в кровь матери, то иммунный ответ матери на резус-антиген будет подавлен.
. Ингибирующие рецепторы.
◊ На B-лимфоцитах есть ещё один ингибирующий рецептор - CD22. Это димерная молекула, экспрессируемая только зрелыми B-лимфоцитами.
◊ На T-лимфоцитах ингибирующими рецепторами служат CTLA-4 (лиганды B7.1 и B7.2) и на некоторых ЦТЛ - KIR (лиганды - молекулы MHC-I). На некоторых T-лимфоцитах выявляют FcyRIIB, имеющий в цитоплазматическом участке ингибиторные ITIM-последовательности.
. «Аутокиллеры». В организме образуются особые T-лимфоцитыкиллеры с признаками NK-клеток, на которых экспрессировано много Fas-лиганда. Связывая Fas на активированных T-лимфоцитах, эти «аутокиллеры» индуцируют апоптоз активированных T-лимфоцитов.
◊Таких «аутокиллеров» много в печени. Вероятно, их природная роль - ликвидировать приносимые с кровью воротной вены лимфоциты, активированные в тканях кишки пищевыми антигенами.
◊Печень как иммуносупрессорный орган. В печени локализовано большинство всех NK-клеток организма, причём преобладает одна из двух больших субпопуляций NK-клеток, а именно CD56много CD16 - , тогда как в крови и красной пульпе селезёнки преобладают NK-клеток с фенотипом CD56мало CD16 + .
◊ На NK-клетках печени экспрессировано много Fas-лиганда, а на клетках эндотелия синусоидов печени - особого лектина, называемого галектин-1, который, возможно, также служит индуктором апоптоза активированных лимфоцитов. Не исключено, что это объясняет неотторжение чужеродных трансплантатов печени.
. T-супрессоры. 2 типа Т-лимфоцитов (а возможно и все) в условиях внешней стимуляции системы начинают в определённый момент времени в больших количествах продуцировать цитокины, подавляющие пролиферацию или функциональную активность клеток, вовлечённых в иммунный ответ. В таком состоянии их можно называть T-супрессорами (хотя этот термин и считается устаревшим).
◊ Первый тип таких лимфоцитов - CD4 + Th3-клетки, продуцирующие много ТФРβ1.
◊Второй тип «супрессоров» называют регуляторными T-клетками типа 1 (Tr1) - это T-лимфоциты (субпопуляция CD4 +), дифференцирующиеся в присутствии ИЛ-10 и продуцирующие этот цитокин в больших количествах. ИЛ-10 значительно снижает активность макрофагов, в том числе образование ими ИЛ-12, без которого происходит торможение развития CD4 + Th1-лимфоцитов и, следовательно, развивается супрессия иммунного ответа Th1-типа.
. TM-лимфоциты подавляют активированные В-лимфоциты той же специфичности через взаимодействие FasL-Fas.
Супрессия лейкоцитов - исполнителей деструктивной фазы иммунного ответа - достигается теми же двумя путями, что и в случае лимфоцитов: апоптозом и подавлением их активности при помощи сигналов через определённые рецепторы.
Самые короткоживущие лейкоциты - нейтрофилы. Они погибают физиологическим апоптозом через 4-12 ч после выхода из костного мозга в циркуляцию. В очагах воспаления в тканях нейтрофилы погибают ещё быстрее.
. Эозинофилы и базофилы погибают вскоре после дегрануляции.
Другие клетки, особенно тканевые макрофаги, живут несколько дольше. Именно поэтому для них (по крайней мере, макрофагов и тучных клеток) существуют биологические механизмы подавления активности. Однако после активного проявления деструктивной функции такие клетки тоже погибают и заменяются новыми, мигрировавшими из кровотока: в случае макрофагов - это моноциты, в случае тучных клеток - предшественники тучных клеток.
Известно несколько факторов и механизмов подавления активности лейкоцитов.
. ИЛ-10, продуцируемый дифференцированными естественными регуляторными Т-лимфоцитами, подавляет активность макрофагов.
. ИЛ-4 /STAT6 индуцирует в макрофагах биосинтез антагониста рецептора для ИЛ-1.
. Ингибирующие рецепторы. На тучных клетках выявлено, по крайней мере, 3 ингибирующих рецептора. Один из них - gp49B1, лигандом которого служит интегрин α V β 3 . Второй - уже известный по B-лимфоцитам FcγRIIB, связывающий иммунные комплексы антигена с IgG. Третий - MAFA (Mast cell-Associated Function Antigen) - впервые идентифицирован на тучных клетках крысы. Лиганд для MAFA неизвестен, но этот рецептор конститутивно ассоциирован в мембране клетки с FcεRI - высокоаффинным активирующим рецептором для IgE.
ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ
Иммунологическая толерантность - отсутствие активации лимфоцитов (и, следовательно, продукции ими эффекторных молекул) при наличии доступного специфического антигена. В природе толерантность лимфоцитов (как отсутствие ответа на доступный антиген) нужна только по отношению к антигенам собственных неповреждённых тканей организма.
Следует дифференцировать иммунологическую толерантность от супрессии уже состоявшегося иммунного ответа:
◊ супрессия - продуктивная активация клона начинается,
реализуется, затем подавляется; ■ толерантность - продуктивной активации антиген-специфичного клона лимфоцитов не происходит. Механизмы супрессии и толерантности одинаковы - апоптоз и подавление внутриклеточного метаболизма сигналами с ингибирующих рецепторов, однако эти механизмы реализуются на разных этапах лимфопоэза и иммуногенеза лимфоцитов.
. Делеция клона. Делеция аутореактивных клонов на стадии лимфогенеза приводит к установлению центральной толерантности. По механизму делеции клона (т.е. путём апоптоза лимфоцитов, связавших антиген) происходит элиминация аутореактивных B-лимфоцитов в костном мозге и негативная селекция тимоцитов в тимусе.
. Анергия клона. Анергией клона называют отсутствие полной активации лимфоцитов, распознавших антиген, но не получивших при этом полноценных костимуляторных сигналов. Это один из основных механизмов развития периферической толерантности лимфоцитов после их выхода из центральных органов иммунной системы в периферические для прохождения иммуногенеза. Анергия, вероятно, имеет несколько разных механизмов реализации.
Продуктивная активация аутореактивного лимфоцита может развиться, если он распознаёт комплексы собственных пептидов со «своими» MHC и получает дополнительный сигнал от корецепторов при взаимодействии с активированной АПК. Сверхпороговый уровень экспрессии костимулирующих молекул достигается только при внешней стимуляции АПК, наиболее очевидный фактор которой - воспаление покровных тканей, повреждённых внедрившимся внешним патогеном (в естественных условиях - инфекционным). Таким образом, если организм не травмирован и инфекция не индуцировала развитие воспаления, то иммунологическая толерантность лимфоцитов к собственным антигенам - единственно возможное их состояние.
Трансплантация
Трансплантацией называют пересадку тканей или органов, хирургически изъятых из одного организма (донора), во внутреннюю
среду другого организма (реципиента). Если трансплантацию проводят между организмами одного вида, то это аллотрансплантация, а антигены трансплантата - аллоантигены, реакция иммунной системы - ответ на аллоантигены. Если же трансплантацию проводят между организмами разных видов, то это ксенотрансплантация.
ОТТОРЖЕНИЕ ТРАНСПЛАНТАТА
Трансплантация может быть успешной только при развитии иммунологической толерантности организма-реципиента к антигенам трансплантата (на практике это достигается путём медикаментозной иммуносупрессии - со всеми её побочными эффектами), в противном случае на тех или иных сроках после операции происходит отторжение пересаженных тканей.
. Сверхострое отторжение происходит во время или вскоре после операции. При этом развивается окклюзия кровеносных сосудов, связывающих трансплантат с организмом реципиента. Это происходит, если реципиент уже был иммунизирован антигенами донора (или антигенами, перекрёстно реагирующими с антигенами донора) и в крови реципиента есть достаточное количество антител к антигенам стенок сосудов или клеток крови донора. Эти антитела немедленно связываются со стенкой сосудов трансплантата, активируют комплемент и систему коагуляции крови, что приводит к быстрому тромбозу сосудов и выключению органа из кровотока.
. Острое отторжение - нормальный первичный иммунный ответ на трансплантат при отсутствии медикаментозной иммуносупрессии. В разрушение трансплантата могут быть вовлечены все известные эффекторные механизмы иммунного ответа - антителозависимые (антителозависимая клеточная цитотоксичность, активация комплемента иммунными комплексами и др.) и антителонезависимые (CD8 + ЦТЛ; Th1-клетки, активируют макрофаги, индуцируя ГЗТ; Th2-клетки активируют эозинофилы посредством продуцируемого ими ИЛ-5).
. Отсроченное отторжение по эффекторным механизмам аналогично острому отторжению, однако в результате эффективной иммуносупрессии индукция иммунного ответа откладывается на несколько лет.
ГЛАВНЫЙ КОМПЛЕКС ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ
Первоначально главный комплекс гистосовместимости (MHC) был открыт в опытах по пересадке органов как некий значительный по размеру комплекс генов, от которых больше, чем от других генов, зависит скорость отторжения трансплантата.
Законы трансплантации, описанные в 1912 г. Георгом Шёне в книге «Гетеропластическая и гомопластическая трансплантация».
Аллогенные и ксеногенные трансплантаты всегда отторгаются.
Аутологичные (донор и реципиент - один и тот же организм) и сингенные (антигены MHC донора и реципиента одинаковы) трансплантаты приживаются.
Гибриды 1-го поколения - F1 (P1xP2) - не отторгают трансплантаты обеих родительских линий (P1, P2), однако каждая из родительских линий отторгает трансплантат от гибрида (это свидетельствует о кодоминантности в гибридах экспрессии генов, кодирующих продукты, служащие мишенью при отторжении). Кодоминантность означает, что экспрессируются аллели на двух гомологичных хромосомах (т.е. от каждого из родителей):
AA x BB → AB,
где А и В - аллели, перешедшие к гибриду F1 от родителей (Р1 и Р2 соответственно).
При обратном скрещивании (F1 x P1 или F1 x P2) 50% потомства быстро отторгают трансплантат от второй родительской линии (при трансплантации кожного лоскута быстрое отторжение наступает на 8-е сутки). Из этого по законам менделеевской генетики следует, что быстрое отторжение контролирует один локус. Его-то и назвали главным комплексом гистосовместимости.
AB x AA → AA, AA, AB, AB.
Механизмы отторжения. В отторжении трансплантата участвуют αβT-лимфоциты, хотя они и отобраны позитивной селекцией в тимусе для распознавания антигенов только в комплексе со свои-
ми молекулами MHC, а на трансплантате экспрессированы чужие MHC. Дело в том, что 1-10% T-лимфоцитов «ошибаются», принимая чужие молекулы MHC за свои (что называют перекрёстной реактивностью), и индуцируют иммунный ответ против «изменённого» своего.
Следует иметь в виду, что в процессе формирования репертуара Т-клеточных рецепторов в результате случайной перегруппировки генных сегментов возникают и способные отвечать на молекулы MHC. Иными словами, в репертуаре Т-лимфоцитов есть клетки, способные распознать любой MHC человека и при контакте с ним запустить иммунный ответ.
Поликлональная активация. Активация T-лимфоцитов в этом случае поликлональна, поскольку MHC выступает здесь не в качестве «рамки» для антигена, а служит собственно объектом распознавания. Именно поэтому молекулы MHC были открыты как главные «виновники» отторжения трансплантата.
Минорные антигены гистосовместимости. Существуют и так называемые минорные антигены гистосовместимости. Ими могут стать практически любые белки трансплантата, подвергнувшиеся катаболизму и презентированные на мембране клеток в комплексе с молекулами MHC-I.
Типирование по всем белкам организмов донора и реципиента провести невозможно, поэтому даже при самом тщательном подборе донора и реципиента по MHC может встретиться минорный антиген (или несколько антигенов), вызывающий отторжение трансплантата.
Трансплантация костного мозга. Особый случай - пересадка костного мозга или органов и тканей, содержащих много профессиональных АПК. На этих клетках присутствуют все костимуляторные молекулы, необходимые и достаточные для продуктивной активации T-лимфоцитов. Именно поэтому при пересадке кроветворных тканей отторжение MHC-совместимого трансплантата может произойти быстрее, чем MHC-несовместимого, поскольку T-лимфоциты реципиента будут эффективнее работать с АПК донорского происхождения (как с «родными» по MHC). Кроме того, лимфоциты донора могут начать атаковать клетки организма реципиента, вызывая реакцию «трансплантат против хозяина».
ИММУНОЛОГИЧЕСКИ ПРИВИЛЕГИРОВАННЫЕ
ТКАНИ
В организме есть анатомические зоны, в которых аккуратно вживлённый трансплантат при определённых условиях не отторгается. Эти зоны называют иммунологически привилегированными. У человека такими местами служат мозг, передняя камера глаза, беременная матка и семенники.
Первоначальное предположение о том, что антигены этих тканей не покидают своих мест и недоступны для распознавания T-лимфоцитами, не подтвердилось: антигены тканей из привилегированных мест покидают их, однако действительно не совсем так, как все остальные органы. А именно - они минуют классический лимфатический дренаж; иммунологически привилегированные органы отграничены особыми барьерами, клетки которых продуцируют иммуносупрессорные цитокины (ТФРр) или экспрессируют много Fas-лиганда, убивающего проникающие в них активные лимфоциты.
С клинической точки зрения существенно, что именно ткани из иммунологически привилегированных мест чаще прочих становятся объектом аутоиммунного повреждения (например, демиелинизирующие заболевания мозга, включая рассеянный склероз; симпатическая офтальмия).
ИММУННАЯ СИСТЕМА И ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Не одно десятилетие глюкокортикоиды применяют в качестве противовоспалительных лекарственных средств, причём при патологиях с очевидным вовлечением в патогенез иммунной системы (ревматические, аутоиммунные, аллергические заболевания). Глюкокортикоиды облигатно вовлечены в лимфопоэз и иммуногенез.
Мишени глюкокортикоидов
. Тимус. Источником глюкокортикоидов, воздействующих на лимфоциты, служат не только надпочечниковые железы - глюкокортикоиды синтезируются и эпителиальными клетками тимуса. Другими словами, в тимусе создаётся нужная локальная концентрация глюкокортикоидов, необходимая для
индукции апоптоза =95-99% тимоцитов при позитивной и негативной селекции.
. Лимфоидная периферия. Главный эффект физиологических концентраций системных глюкокортикоидов на лимфоциты в периферических тканях - индукция апоптоза активированных лимфоцитов: глюкокортикоиды служат исполнителями индуцированной активацией клеточной смерти (AICD).
Эффекты глюкокортикоидов. В фармакологических концентрациях глюкокортикоиды вызывают следующие эффекты:
Стимулируют в активированных лимфоцитах и эозинофилах эндонуклеазы, разрушающие ДНК в межнуклеосомных участках, что заканчивается апоптозом клеток;
Ингибируют биосинтез ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-8, ФНОα, GM-CSF, что приводит к ослабленнию воспалительных процессов, зависимых от этих цитокинов;
Подавляют NO-синтазу и, следовательно, снижают зависимую от оксида азота альтерацию тканей (в том числе стенки кровеносных сосудов);
Ингибируют фосфолипазу А2 и циклооксигеназу 2-го типа, необходимые для синтеза простагландинов и лейкотриенов. Как следствие происходит угнетение воспалительных процессов и спазмов гладкой мускулатуры, зависящих от этих липидных медиаторов;
Угнетают экспрессию молекул межклеточной адгезии, что приводит к снижению экстравазации лейкоцитов и миграции их в очаги воспаления.
Побочные эффекты. Наиболее очевидные побочные эффекты терапевтических доз глюкокортикоидов состоят в задержке в организме натрия (а следовательно, и воды), увеличении массы тела, проявлении симптомов диабета, потере минеральных веществ из костей, истончении кожи (а следовательно, и ухудшении её барьерных свойств).
Привилегированные виды убийств
В действующей редакции УК РФ система составов привилегированных убийств приобрела законченный вид и выглядит следующим образом:
а) Убийство матерью новорожденного ребенка (ст. 106 УК РФ);
б) Убийство в состоянии аффекта (ст. 107 УК РФ);
в) Убийство при превышении пределов необходимой обороны (ч.1 ст.108 УК РФ);
г) Убийство при превышении мер, необходимых для задержания лица, совершившего преступление (ч. 2 ст. 108 УК РФ).
Убийство матерью новорожденного ребенка (детоубийство) (ст. 106 УК РФ). Убийство матерью новорожденного ребенка впервые в российском законодательстве выделено в самостоятельный привилегированный состав убийства. По дореволюционному законодательству наказание смягчалось лишь при убийстве внебрачного ("незаконнорожденного") ребенка.
В иных случаях убийство сына или дочери ("чадоубийство") рассматривалось как квалифицированный вид преступления, равно как убийство отца, матери или иного родственника по восходящей или нисходящей линии.
Исполнителем преступления, предусмотренного ст.106 УК РФ, может быть только мать новорожденного ребенка. В качестве подстрекателя или пособника может выступать другое лицо (отец ребенка, акушерка). Действия такого лица квалифицируются по общему правилу о квалификации соучастия в преступлении со специальным субъектом, т.е. по ст. 33 и ст. 106 УК РФ. Напротив, убийство новорожденного, совершенное другим лицом даже с согласия и по просьбе матери, квалифицируется по ч. 1 или ч. 2 ст. 105 УК РФ.
В статье 106 УК РФ предусмотрено две ситуации.
Первая ситуация - убийство матерью новорожденного ребенка во время или сразу же после родов - не обязательно связывается с каким-либо психическим расстройством матери. Практика знает немало случаев, когда такое убийство совершается расчетливо и хладнокровно, планируется и готовится заранее, нередко из-за нежелания подвергать себя операции аборта.
Важно установить, что убийство укладывается в определенный законом промежуток времени ("во время или сразу после родов").
Смягчение законодателем ответственности может быть объяснено тем, что в этот период женщина не всегда в состоянии воспринимать рождающегося человека как самостоятельное живое существо, продолжает видеть в нем свой плод, ощущать его как источник боли и страданий.
Вторая ситуация - убийство матерью новорожденного ребенка в условиях психотравмирующей обстановки или психического расстройства, не исключающего вменяемости, - напротив, не связывает ответственность со столь узким промежутком времени.
Психотравмирующая обстановка может возникнуть до родов, во время родов или некоторое время спустя.
Роды сами по себе, необходимость заботиться о новорожденном, семейные и бытовые неурядицы - все это в совокупности может оказаться непосильной нагрузкой для психики матери, особенно в первое время. Возможно и психическое расстройство, не исключающее вменяемости (ст. 22 УК РФ).
В данном случае состояние влияет и на квалификацию преступления.
Небольшое изменение, внесенное в окончательную редакцию нормы при последнем голосовании проекта (слова "а равно" перед второй частью фразы), существенно расширило ее содержание, разорвав связь между моментом родов и психическим состоянием матери.
Убийство, совершенное в состоянии аффекта (ст. 107 УК РФ).
Смягчение ответственности за данный вид убийства обусловлено двумя обстоятельствами:
· во-первых, виновный действует в особом психическом состоянии - в состоянии внезапно возникшего сильного душевного волнения или аффекта (закон употребляет эти понятия как равнозначные);
· во-вторых, провоцирующим характером поведения потерпевшего, который своими действиями приводит виновного в состояние аффекта и вызывает у него намерение совершить убийство.
Только сочетание названных двух обстоятельств в каждом конкретном случае дает основание для применения ст. 107 УК РФ.
Аффект - особое психическое состояние человека, которое характеризуется кратковременностью и бурным развитием, сильным и глубоким эмоциональным переживанием, ярким внешним проявлением, сужением сознания и снижением контроля над своими действиями.
Сильное душевное волнение не считается болезненным расстройством психики и не рассматривается как медицинский критерий невменяемости.
Поэтому его иногда называют физиологическим аффектом в отличие от патологического аффекта, когда в результате сильного переживания происходит полное отключение сознания, что исключает вменяемость.
Физиологический аффект не лишает человека способности сознавать свои действия, но значительно затрудняет самоконтроль и критическую оценку принимаемых решений. Поэтому для применения ст. 107 УК РФ недостаточно сослаться на провоцирующий характер поведения жертвы, необходимо установить состояние аффекта виновного. Следственные органы не всегда уделяют внимание оценке состояния виновного и не мотивируют свой вывод о наличии аффекта. Обычно суд самостоятельно оценивает душевное состояние виновного по обстоятельствам дела, но в сложных ситуациях возможно назначение психологической либо (при наличии сомнений относительно вменяемости) комплексной психолого-психиатрической экспертизы.
Смягчающее значение придается в ст. 107 УК РФ только внезапно возникшему сильному душевному волнению, что определяет и внезапность возникновения умысла на убийство, и немедленную его реализацию.
Если между провоцирующим поступком потерпевшего и причинением ему смерти проходит значительный промежуток времени, в течение которого виновный обдумывает и готовит убийство, то ст.107 УК РФ не применяется.
Незначительный разрыв во времени между противозаконными действиями потерпевшего и убийством не исключает квалификацию содеянного по ст.107 УК РФ. Возможна ситуация, когда сильное душевное волнение возникает не в период совершения потерпевшим противозаконных действий, а в тот момент, когда виновному стало известно об этих действиях. Так, суд установил наличие признаков ст.107 УК РФ в действиях матери, узнавшей от дочери о том, что она несколько лет назад была изнасилована отчимом, и в состоянии сильного душевного волнения совершившей убийство мужа.
Для квалификации убийства по ст.107 УК РФ необходимо установить, что причиной сильного душевного волнения (аффекта) явились определенные действия потерпевшего. К ним закон относит альтернативно: а) насилие; б) издевательство; в) тяжкое оскорбление; г) иные противоправные или аморальные действия (бездействие) потерпевшего.
Насилие может заключаться в нанесении ударов, побоев, ранений и тому подобных действий, вызвавших состояние сильного душевного волнения.
Если лицо, совершая убийство в состоянии аффекта, осуществляет свое право на необходимую оборону, то оно либо освобождается от уголовной ответственности на основании ст.37 УК РФ, либо отвечает за убийство, совершенное при превышении пределов необходимой обороны (ч.1 ст.108 УК РФ).
В связи с тем, что закон не конкретизирует вид насилия, то надо полагать, что аффект может быть вызван и психическим насилием. Практика и доктрина уголовного права исходят из того, что насилие должно носить противоправный характер. Если насильственные действия были применены потерпевшим правомерно, ст.107 УК РФ не может быть применена.
Под тяжким оскорблением принято понимать особо грубое унижение чести и достоинства человека, которое можно считать достаточной причиной для возникновения аффекта. При оценке тяжести оскорбления необходимо руководствоваться общепринятыми нормами морали, но учитывать и индивидуальные особенности личности самого виновного, реальное наличие аффекта. Издевательство может выражаться также в насильственных или оскорбительных действиях, отличающихся особым цинизмом или продолжительностью.
Действующая редакция нормы допускает постепенное нагнетание психотравмирующей ситуации, вызванной противоправным или аморальным поведением потерпевшего. Судебная и экспертная практика и ранее сталкивалась с таким явлением, когда аффект возникал в результате переполнения "чаши терпения" у лица, длительное время подвергавшегося оскорблениям и издевательствам. Отсутствие прямого указания в законе затрудняло правильное решение вопроса о достаточном поводе для сильного душевного волнения в этих случаях. Некоторые суды ошибочно полагали, что при наличии постоянных и систематических ссор, затяжного конфликта внезапность сильного душевного волнения не может иметь места.
Психотравмирующая ситуация учитывается как смягчающее обстоятельство, если она вызвана противоправным или аморальным поведением потерпевшего. Обычно аффект возникает, когда насилие или другие противоправные действия потерпевшего были направлены против виновного или его близких. Тем не менее, не исключается возможность такой реакции на аналогичные действия в отношении других лиц.
В действующем Уголовном кодексе перечень "законных" поводов для аффекта безмерно расширен, включая любые противоправные и просто аморальные действия. Это обстоятельство, а также отсутствие в ст. 107 УК РФ указания на то, что противоправные или аморальные действия потерпевшего "могли повлечь тяжкие последствия для виновного или его близких", свидетельствуют о придании законодателем более важного значения состоянию аффекта у виновного, независимо от того, какие и для кого могли наступить последствия от действий потерпевшего.
Часть 2 ст. 107 УК РФ впервые устанавливает повышенную ответственность за убийство двух или более лиц, совершенное в состоянии аффекта.
Эта норма применяется, если причиной аффекта явилось противоправное поведение двух или более лиц, ставших жертвами убийства.
В иных случаях, когда виновный в состоянии аффекта причиняет смерть не только обидчику, но и другим лицам (растекание повода), содеянное не может квалифицироваться по ч. 2 ст. 107 УК РФ, так как отсутствует такое основание для применения привилегированной нормы, как провоцирующее и противоправное поведение потерпевших. В отношении других отягчающих обстоятельств, названных в ч. 2 ст. 105 УК РФ, действует разъяснение Пленума Верховного Суда РФ, данное в постановлении от 27 января 1999 г. № 1 "О судебной практике по делам об убийстве (ст.105 УК РФ)", о том, что убийство, совершенное в состоянии сильного душевного волнения, не должно квалифицироваться как совершенное при отягчающих обстоятельствах.
Убийство, совершенное при превышении пределов необходимой обороны (ч. 1 ст. 108 УК РФ).
Привилегированный состав убийства, предусмотренный ч. 1 ст. 108 УК РФ, является традиционным для российского уголовного законодательства.
В составе данного преступления сочетаются признаки убийства (ч. 1 ст. 105 УК РФ) и признаки превышения пределов необходимой обороны (ч.3 ст.37 УК РФ), рассматриваемые в Общей части уголовного права.
Для квалификации убийства по ч.1 ст.108 УК РФ, прежде всего, следует установить, что виновный находился в состоянии необходимой обороны, т.е. причинена смерть посягающему лицу при защите личности и своих собственных прав или прав другого лица или законных интересов общества или государства. При этом должны быть соблюдены условия правомерности необходимой обороны, относящиеся к нападению (оно должно быть общественно опасным и наличным), но нарушено условие, относящееся к защите (допущено превышение пределов необходимой обороны).
В силу указаний закона и с учетом судебной практики последних лет по ч.1 ст.108 УК РФ может квалифицироваться убийство, если обороняющийся сознательно прибегнул к защите такими средствами и способами, которые явно не вызывались ни характером нападения, ни реальной обстановкой, и без необходимости умышленно причинил нападающему смерть.
Неосторожное причинение смерти посягающему при отражении общественно опасного (преступного) посягательства не влечет уголовной ответственности. Это вытекает из текста статьи, где говорится об убийстве, т.е. умышленном причинении смерти.
Прежнее законодательство не было столь определенным.
Практика показала, что при необходимой обороне в принципе возможно причинение смерти по неосторожности. Но оно не выходит за рамки правомерной защиты путем причинения вреда нападающему и не свидетельствует о явном несоответствии защиты посягательству.
Убийство, совершенное при превышении пределов необходимой обороны, необходимо отграничивать, с одной стороны, от правомерного лишения жизни посягающего (ч. 1 ст. 37 УК РФ), с другой - от умышленного убийства вне состояния необходимой обороны.
При решении вопроса о наличии или отсутствии признаков превышения пределов необходимой обороны нельзя механически исходить из требования о соответствии средств и способов защиты от нападения. Такое соответствие едва ли возможно, ибо для успешного отражения нападения его надо преодолеть, применив более интенсивные методы. Необходимо учитывать характер угрожавшей опасности, силы и возможности обороняющегося по отражению посягательства (количество нападающих и обороняющихся, их возраст, физическое состояние, вооруженность, место и время посягательства и т.д..
Все должно оцениваться в совокупности. В частности, нет оснований, отграничивать возможность лишения жизни нападающего только теми ситуациями, когда нападение было сопряжено с насилием, опасным для жизни обороняющегося или другого лица. Не будет превышения пределов необходимой обороны, если женщина, защищаясь от группы насильников, применит оружие и причинит смерть кому-либо из нападавших.
Действия обороняющегося нельзя рассматривать как совершенные с превышением пределов необходимой обороны и в том случае, когда причиненный вред оказался большим, чем предотвращенный и тот, который был достаточен для предотвращения нападения, если при этом не было допущено явного несоответствия защиты характеру и опасности посягательства.
Нельзя признать правильной практику, когда причинение посягавшему смерти квалифицируется как убийство при превышении пределов необходимой обороны без указания на то, в чем заключалось превышение.
Если для виновного было очевидно, что нападение прекращено, то ч. 1 ст. 108 УК РФ не применяется. Причинение смерти в таком случае, в зависимости от обстоятельств дела, квалифицируется либо как убийство из мести, либо как убийство в состоянии аффекта, либо по ч. 2 ст. 108 УК РФ.
Для разграничения этих преступлений важно установить не только сам факт прекращения посягательства, но и осознание этого обстоятельства обороняющимся, который в силу обстановки нападения и своего психического состояния может и неправильно определить данный момент.
"По смыслу закона состояние необходимой обороны может иметь место и тогда, когда защита последовала непосредственно за актом посягательства и когда для оборонявшегося не был ясен момент его окончания. Переход оружия от посягавшего к обороняющемуся сам по себе не может свидетельствовать об окончании посягательства.
Причинение смерти при "мнимой обороне", когда лицо добросовестно заблуждалось, полагая, что оно подвергается нападению, хотя нападения в действительности не было либо оно прекращено, по общим правилам об ошибке не должно влечь ответственности. Тем не менее, если при этом лицо превысило пределы защиты, допустимой в условиях соответствующего реального посягательства, оно подлежит ответственности по ч. 1 ст. 108 УК РФ.
Убийство, совершенное при превышении мер, необходимых для задержания лица, совершившего преступление (ч.2 ст.108 УК).
В ч. 2 ст. 108 УК РФ законодателем вновь установлена специальная норма об ответственности при превышении мер, необходимых для задержания лица, совершившего преступление.
Условия правомерности причинения вреда задержанному и понятие "превышение мер", необходимых для задержания, установлены ст. 38 УК РФ.
Если задержание происходит, когда лицо продолжает начатое посягательство или оказывает сопротивление, то причинение ему смерти является либо необходимой обороной, либо превышением ее пределов. Задержание лица после окончания преступного посягательства с его стороны либо в иной ситуации (например, при побеге) необходимой обороной не является.
В тоже время, убийство лица при его задержании следует отграничивать от убийства из мести, представляющего собой акт самочинной расправы. Самоуправное лишение жизни человека, даже совершившего тяжкое преступление, противоречит ст. 20 Конституции Российской Федерации.
Как видно из текста ст. 38 УК РФ, одной из целей задержания, является "доставление лица, совершившего преступление, органам власти". Убийство задерживаемого однозначно исключает достижение этой цели. Поэтому данное убийство может квалифицироваться по ч. 2 ст. 108 УК РФ лишь в случае совершения его с косвенным умыслом, когда виновный не желал, но сознательно допускал причинение смерти задерживаемому.
Другой легальной целью причинения вреда задерживаемому, согласно ст. 38 УК РФ, является "пресечение возможности совершения им новых преступлений". Вывод о возможности совершения новых преступлений должен основываться на реальных фактах, а не на предположениях.
Какова бы ни была цель задержания, причинение вреда задерживаемому не служит обстоятельством, исключающим преступность деяния, если имелась возможность задержать лицо иными средствами. Об этом прямо говорится в ч.1 ст.38 УК РФ. При наличии такой возможности причинение смерти задерживаемому является неправомерным и не должно рассматриваться как "превышение мер, необходимых для задержания". Если лицо не оказывает сопротивления и не пытается скрыться, умышленное причинение ему смерти недопустимо и квалифицируется либо как убийство по ч. 1 или ч. 2 ст. 105 УК РФ, либо как убийство, совершенное в состоянии аффекта, - по ст. 107 УК РФ.
В последнее время в общественном мнении распространяется снисходительное отношение к самосудам как вынужденной мере, обусловленной якобы недостаточной жесткостью и недостаточной оперативностью мер, применяемых государством по отношению к правонарушителям.
Средства массовой информации иногда в позитивном свете преподносят факты самочинных расправ над пойманными на месте преступления огородными или квартирными ворами.
Не следует трактовать положение ч. 2 ст. 108 УК РФ как поощрение подобных взглядов. Статья 2 Европейской конвенции о защите прав человека и основных свобод гласит: "Право каждого лица на жизнь охраняется законом. Никто не может быть намеренно лишен жизни иначе как во исполнение смертного приговора, вынесенного судом за совершение преступления, в отношении которого законом предусмотрено такое наказание".
Других привилегированных видов убийства, кроме перечисленных выше, Уголовный кодекс РФ не знает. Дальнейшее увеличение их числа, по-видимому, нецелесообразно, поскольку неизбежно привело бы к противоречию с одной из основополагающих концепций нашего уголовного законодательства, признающего жизнь человека высшей социальной ценностью.
В ст. 106 предложенного проекта УК РФ, принятого Государственной Думой в первом чтении, признаки соответствующего состава преступления были сформулированы следующим образом: "Лишение жизни из сострадания к потерпевшему (эвтаназия) в связи с его тяжелой неизлечимой болезнью и (или) непереносимыми физическими страданиями при условии его добровольного на то волеизъявления".
В окончательной редакции Уголовного кодекса 1996 года эта норма не сохранилась. Очевидно то, что расширение перечня привилегированных составов убийства нежелательно само по себе. Вызывает сомнение и возможность точного применения данной нормы ввиду преобладания оценочных и субъективных признаков. Еще в 1922 году, выступая на сессии ВЦИК по вопросу об отмене примечания к ст. 143 УК РСФСР, народный комиссар юстиции Н.В. Крыленко отмечал: "Можно доказать факт настояния (практика дала пример составления в этих видах даже засвидетельствованного протокола), но нельзя проверить факта сострадания".
Подлинность волеизъявления (будь то согласие, просьба, настояние или категорическое требование) тоже может быть подвергнута сомнению. К тому же такое волеизъявление иногда является реакцией на сиюминутную ситуацию (острый приступ боли) и не носит устойчивого характера. Истории известно, как много лиц, желавших покончить с собой, после неудачной попытки суицида отказывались от своего намерения.
Тем не менее, оно не может быть делегировано ни врачу, ни близким родственникам, ни иным лицам. Никто не вправе приводить в исполнение смертный приговор, вынесенный человеком самому себе. Определенно то, что эвтаназия - тоже убийство.
Смягчающие же обстоятельства такого убийства, включая мотивы, если они действительно имели место, могут быть учтены при выборе наказания.
Таким образом, наше исследование и анализ следственной и судебной практики показывает, что есть основания отметить некоторые чаще всего, встречающиеся обстоятельства, отягчающие или смягчающие убийство, в сочетании с обстоятельствами, характерными для применения ч.1 ст.105 УК РФ.
Например, ревность с хулиганскими побуждениями, а также состоянием аффекта; месть на почве личных отношений с хулиганскими побуждениями, кровной местью, а также состоянием аффекта либо превышением пределов необходимой обороны; ссора или драка с хулиганскими побуждениями и особой жестокостью, а также состоянием аффекта либо превышением пределов необходимой обороны.
Чаще всего именно в этих случаях допускаются ошибки при разграничении преступлений, предусмотренных ч. 1 ст. 105 УК РФ, с одной стороны, и ч. 2 ст. 105 УК РФ, ст. 107 и ч. 1 ст. 108 УК РФ - с другой.
Изучение судебной практики по делам об убийствах показывает, что далеко не все приговоры судов оказываются справедливыми.
Это видимо, связано и со сложностью ситуаций, в которых совершаются преступления, и с неполнотой собранных на предварительном следствии и в судебных заседаниях доказательств, и с недостаточной квалификацией и подготовленностью специалистов для рассмотрения такого рода дел, что в совокупности порождает проблемы в квалификации и в отграничении убийств от смежных составов преступлений.